Farmakoterapi Berasaskan Incretin untuk Mengurangkan Risiko Kanser Prostat
US Pharm. 2024;49(6):HS11-HS16.
ABSTRAK: Walaupun kematian yang agak rendah, kemandirian kanser prostat (PCa) berkurangan dengan ketara dengan metastasis. Modaliti rawatan konvensional seperti terapi kekurangan androgen dan terapi antineoplastik tidak selalu mencapai hasil yang optimum. Faktor risiko untuk membangunkan PCa termasuk rintangan insulin dan sindrom metabolik. Farmakoterapi berasaskan incretin, pendekatan yang mantap untuk menguruskan diabetes dan obesiti, mungkin bermanfaat dalam PCa dan mengurangkan cabaran terapeutik semasa. Rawatan dengan agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon dan perencat dipeptidyl peptidase-IV boleh mengurangkan risiko PCa, menghalang perkembangan penyakit, atau memintas rintangan terapeutik dengan meningkatkan kesihatan metabolik secara keseluruhan, meningkatkan sensitiviti kepada agen antiandrogen dan menguatkan keberkesanan ubat antineoplastik.
Sepanjang dekad yang lalu, penggunaan farmakoterapi berasaskan incretin seperti agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon (GLP1RA) dan perencat dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IVi) untuk menggalakkan penurunan berat badan dan meningkatkan kawalan glisemik telah meningkat. 1.2 Pada masa ini, tiga GLP1RA diluluskan oleh FDA sebagai agen antiobesiti: liraglutide (Saxenda), semaglutide (Wegovy), dan tirzepatide (Zepbound). Ini dan ubat-ubatan GLP1RA yang lain memberi isyarat kepada kawasan otak yang mengawal pemakanan, seperti hipotalamus dan otak belakang, untuk mengurangkan pengambilan makanan, selera makan dan kelaparan. 3 Dalam saluran gastrousus (GI), mereka menggalakkan kenyang dan kenyang dengan melambatkan pengosongan gastrik dan mengurangkan motilitas usus. 3 Sebagai mimetik incretin, mereka juga menggalakkan homeostasis glukosa dengan meningkatkan rembesan insulin yang dirangsang glukosa pankreas (GSIS) dan mengurangkan rembesan glukagon. 3 Tidak seperti GLP1RA, DPP-IVi adalah neutral berat (iaitu, tidak menggalakkan penurunan berat badan). 4 DPP-IVi menghalang pemecahan kedua-dua GLP-1 dan polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa oleh enzim DPP-IV di mana-mana. 4 Akibatnya, paras polipeptida perencatan GLP-1 dan gastrik yang beredar meningkat untuk menggalakkan rembesan insulin pankreas dan mengurangkan hiperglikemia selepas makan dan berpuasa. Ubat yang diluluskan oleh FDA dalam kelas ini termasuk sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin dan linagliptin.
GLP1RA dan DPP-IVi juga mungkin berkesan untuk keadaan yang berkaitan dengan obesiti dan rintangan insulin (IR), termasuk kanser prostat (PCa). 5 PCa melibatkan percambahan sel kelenjar malignan (iaitu, adenokarsinoma) dalam kelenjar prostat, organ pembiakan lelaki yang sebahagian besarnya bertanggungjawab untuk menghasilkan cecair mani. 6 PCa adalah kanser kedua paling biasa berlaku pada lelaki dan penyebab utama kematian kelima di seluruh dunia. 7 Menurut Program Pengawasan, Epidemiologi dan Keputusan Akhir Institut Kanser Kebangsaan, 288,300 kes PCa baharu telah didiagnosis pada tahun 2023, menyumbang ~15% daripada semua diagnosis kanser baharu. 8 Pada tahun 2020, ~3.5 juta lelaki Amerika tinggal bersama PCa. 8 Kematian adalah sangat rendah, kerana anggaran kadar kelangsungan hidup 5 tahun ialah 97.5%. Walau bagaimanapun, kemandirian berkurangan dengan ketara jika PCa bermetastasis, dengan kadar survival 5 tahun hanya 34.1% dan ~ 85% kes metastatik yang melibatkan tulang. 8.9
Pelbagai bukti menunjukkan kesan antitumor GLP1RA dan DPP-IVi dalam PCa melalui tindakan yang meningkatkan kesihatan metabolik dan melibatkan pemekaan kepada agen antiandrogen dan penguatan terapi antineoplastik. 5.10 Beberapa bukti paling menarik yang mengaitkan farmakoterapi berasaskan incretin kepada pengurangan risiko PCa datang daripada pemerhatian bahawa GLP1R dinyatakan dalam tisu PCa manusia primer secara in vitro, dengan ekspresi tertinggi diperhatikan dalam keganasan yang sensitif androgen (berbanding androgen-bebas) . sebelas Selain itu, rawatan dengan GLP1RA mengurangkan percambahan sel PCa secara in vitro dan pertumbuhan garisan sel PCa yang dipindahkan dalam vivo. 12 Artikel ini akan membincangkan mekanisme asas untuk potensi manfaat farmakoterapi berasaskan incretin dalam PCa.
Patofisiologi PCa
Isyarat Reseptor Androgen (AR) Bergantung kepada Androgen: Androgen seperti testosteron dan metabolit aktif dihidrotestosteron (DHT) adalah hormon steroid yang mengawal perkembangan, pembezaan, dan kemandirian sel kelenjar prostat dengan mengikat AR. 13 AR ialah faktor transkripsi nuklear yang bergantung kepada ligan yang terletak dalam sitoplasma apabila tidak aktif. 14 Isyarat AR dikelaskan sebagai genomik atau nongenomik. 14 Dengan isyarat AR genomik, AR yang terikat androgen (iaitu, aktif) dipindahkan ke nukleus, di mana ia mengawal transkripsi gen sasaran. 14 Sebaliknya, isyarat AR nongenomik tidak memerlukan translokasi AR terikat androgen ke nukleus dan mengikat DNA. 14 Sebaliknya, isyarat AR dikawal oleh bukan steroid terikat membran dan efektor sitosol, termasuk sasaran fosfoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT/mamalia bagi laluan rapamycin (mTOR), yang diaktifkan oleh faktor pertumbuhan, kemokin dan sitokin. 14.15 Walau bagaimanapun, AR boleh menjalani pengubahsuaian pasca translasi (cth., fosforilasi, asetilasi, metilasi, ubiquitination) dan akhirnya translokasi ke nukleus untuk mengawal transkripsi gen. 14 AKT, serine/threonine kinase, boleh berfungsi sebagai persimpangan antara isyarat AR genomik dan nongenomik, yang menunjukkan bahawa ia mengimbangi sebagai tindak balas kepada tekanan terpilih. 14 Dalam PCa, isyarat AR hiperaktif menyokong pertumbuhan sel, percambahan, dan kelangsungan hidup sebahagiannya dengan memprogram semula metabolisme mitokondria serta dengan mengaktifkan lata isyarat intrasel tumorigenik. 14,16 Perbincangan silang kompleks dan sinergistik antara laluan PI3K/AKT/mTOR dan banyak laluan transduksi isyarat lain menggalakkan lagi perkembangan penyakit dan menyumbang kepada rintangan terapeutik. 17
Isyarat AR Bebas Androgen: PCa boleh berkembang menjadi PCa bebas androgen atau PCa tahan kastrasi, di mana terdapat perkembangan penyakit walaupun tahap testosteron serum <20 ng/dL. 18 Sehingga 20% daripada kes PCa berkembang menjadi PCa tahan kastrasi dalam tempoh 5 tahun diagnosis. 19 Apabila tumor menjadi lebih agresif melalui tindak balas penyesuaian, ia kurang bergantung pada isyarat AR dan lebih banyak pada laluan diaktifkan alternatif. 14 Dengan isyarat bebas androgen, isyarat genomik dicetuskan melalui fosforilasi yang dimediasi oleh pelbagai faktor sitoplasma, termasuk AKT, dan isyarat nongenomik dipromosikan dengan pengaktifan laluan PI3K/AKT/mTOR. 14.15 Penyesuaian onkogenik termasuk hiperaktivasi laluan ini dan, dalam 20% kes, kehilangan fosfatase gen penindas tumor dan homolog tensin, yang bertindak sebagai penjaga pintu laluan PI3/AKT/mTOR melalui defosforilasi. 14.17 Laluan isyarat deregulasi tambahan yang menyumbang kepada pertumbuhan sel, percambahan, pembezaan, transformasi, dan kemandirian, serta apoptosis yang dihalang, termasuk faktor nuklear kappa B, Janus kinase/transduser isyarat dan pengaktif transkripsi, kinase protein diaktifkan mitogen (MAPK), transkripsi faktor pertumbuhan-beta/ibu terhadap dekapentaplegik, dan Wnt. dua puluh Tambahan pula, PCa metastatik dikaitkan dengan penukaran laluan isyarat metabolik yang dikawal oleh sensor tenaga selular induk mTOR dan kinase protein diaktifkan AMP (AMPK). dua puluh satu Manakala sel-sel kanser yang beredar memaparkan penurunan mTOR dan peningkatan aktiviti AMPK, profil ini diterbalikkan selepas permulaan metastatik untuk memudahkan pertumbuhan tumor yang bergantung kepada mTOR. dua puluh satu
Persekitaran Mikro Tumor: Persekitaran mikro tumor PCa termasuk endothelial, epitelium, imun, stromal, puncak saraf, dan sel-sel kanser yang membebaskan kemokin tumorigenik, sitokin, matriks ekstraselular, dan enzim yang merendahkan matriks. 22 Di samping berinteraksi antara satu sama lain, sel-sel ini berinteraksi dengan pelbagai faktor larut dan protein untuk mencipta rangkaian imunosupresif yang seterusnya memacu perkembangan tumor dan pencerobohan. 22 Ciri-ciri termasuk hipoksia dan rangsangan yang berkaitan dengan faktor angiogenik faktor pertumbuhan endothelial vaskular dan angiopoietin 1; peningkatan glikolisis, metabolisme laktat, pengasidan, dan tekanan oksidatif; dan imunosupresi yang membantu sel PCa mengelakkan kemusnahan imun selular. 22
Sindrom metabolisme: Faktor risiko yang tidak boleh diubah suai untuk PCa termasuk sejarah keluarga, etnik, dan umur. Satu faktor risiko utama yang boleh diubah suai yang semakin meningkat dalam kelaziman ialah sindrom metabolik (MetS). MetS ialah buruj komorbiditi yang dicirikan oleh IR, peningkatan lemak visceral, peningkatan pelepasan asid lemak bebas (yang menjejaskan pembersihan insulin hepatik), dan perubahan dalam metabolisme periferi. Lima kriteria mentakrifkan MetS ( JADUAL 1 ), dengan kehadiran tiga komponen yang diperlukan untuk diagnosis. Keabnormalan termasuk adipositas perut, hipertensi, IR, hiperinsulinemia, intoleransi glukosa, dan dislipidemia. MetS meningkatkan risiko mengembangkan pelbagai masalah kesihatan, termasuk penyakit kardiovaskular (CV) aterosklerotik dan diabetes jenis 2 (T2D). MetS, termasuk kehadiran adipositas visceral, menyumbang kepada peningkatan paras serum adipokin proinflamasi, seperti interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha, protein C-reaktif, resistin, leptin, dan makrofaj chemoattractant protein-1. 23,24 Pengurangan tahap adiponektin, interleukin-10, dan protein pengikat seperti insulin-like growth factor (IGF)-1/IGF dan peningkatan tekanan oksidatif seterusnya menyumbang kepada keradangan sistemik dan IR. 25.26 Bukti pemasangan menunjukkan bahawa MetS, termasuk IR, dikaitkan dengan peningkatan risiko PCa. 27 C-peptida yang tinggi, obesiti perut (atau pusat) (iaitu, peningkatan lilitan pinggang), profil adipokine yang tidak normal, dan peningkatan keradangan (atau metaflammation) dikaitkan dengan skor Gleason yang lebih tinggi, yang menandakan prognosis yang lebih buruk. 28.29 Analisis multivariate menunjukkan bahawa lelaki dengan MetS mempunyai risiko relatif dua kali ganda untuk membangunkan PCa, yang semakin meningkat dengan berat badan berlebihan atau obes. 30 Secara paradoks, T2D berkait songsang dengan PCa, dengan pesakit diabetes menunjukkan pengurangan risiko PCa. 31
Had Terapi Kekurangan Androgen Konvensional
Terapi kekurangan androgen (ADT), satu bentuk pengebirian perubatan, adalah pendekatan utama untuk melambatkan dan mengawal pertumbuhan tumor. 32 Kekurangan androgen boleh dicapai dengan menghalang biosintesis androgen atau menyekat pengaktifan AR. ADT ialah pilihan terapeutik utama untuk PCa yang berisiko tinggi, sensitif androgen, dan ia biasanya digabungkan dengan radioterapi. 33 Ejen ADT yang diluluskan oleh FDA yang menyekat pengeluaran hormon termasuk agonis hormon pelepas gonadotropin (cth., goserelin, buserelin, triptorelin, leuprolide) dan antagonis (cth., degarelix). 3. 4 Kedua-dua kelas ubat merendahkan testosteron kepada paras kastrat (<50 ng/dL) dengan menghalang hormon luteinizing dan hormon perangsang folikel. 35 Antagonis AR (cth., enzalutamide, bicalutamide, abiraterone) menyekat sepenuhnya isyarat androgen-AR, walaupun ia hanya bermanfaat sedikit apabila digunakan sebagai rawatan kendiri. 32
Walaupun keberkesanannya, ADT mempunyai profil kesan sampingan yang meluas dan berpotensi serius, termasuk gangguan CV (iaitu, penyakit jantung koronari, infarksi miokardium, kematian jantung mengejut, strok), patah tulang, disfungsi metabolik (iaitu, IR, T2D), dan fungsi kognitif terjejas. 35 Oleh itu, rawatan PCa standard emas ialah prostatektomi radikal; bagaimanapun, campur tangan ini disertai dengan morbiditi pembedahan, seperti disfungsi erektil dan inkontinensia. Juga, antagonis ADT dan AR menjadi tidak berkesan dalam PCa tahan pengambian. Cabaran ini menyerlahkan keperluan untuk terapi alternatif dan/atau adjuvant.
Faedah Farmakoterapi Berasaskan Incretin dalam PCa
Kesan pleiotropik GLP1RA dan DPP-IVi mempunyai kesan yang baik terhadap pelbagai proses fisiologi, beberapa daripadanya berlaku secara bebas daripada tindakan insulin. 36.37 Mimetik incretin mengurangkan berat badan, meningkatkan metabolisme glukosa selepas makan, menambah perfusi otot, meningkatkan pengambilan glukosa seluruh badan, menyekat pengeluaran glukosa hepatik, merangsang isyarat anti-radang, mengurangkan tekanan retikulum endoplasma, dan mendorong autophagy. 36 Selain itu, agen ini meningkatkan fungsi jantung dan pernafasan, mengurangkan tekanan darah, memperbaiki dislipidemia, dan mencegah neurodegeneration. 36-38 Kesan bebas incretin yang bermanfaat bagi DPP-IVi termasuk tindakan antihipertensi, anti-radang, antiapoptotik dan imunomodulator pada jantung, buah pinggang dan vaskular. 37 Mengenai risiko PCa, hubungan songsang antara penggunaan GLP1RA dan DPP-IVi (berbanding ubat antidiabetik lain) telah diperhatikan. 5.39
GLP-1 menimbulkan kesannya secara akut dengan meningkatkan tahap AMP kitaran intraselular dan seterusnya mengaktifkan pelbagai kinase protein, seperti protein kinase A (PKA) dan AMPK hiliran. 36 Laluan hiliran tambahan yang dirangsang oleh pendedahan GLP-1 kronik telah dikenal pasti dalam berbilang tisu, termasuk pankreas, otot (rangka, jantung, dan licin), hati, vaskular, buah pinggang, adiposa dan otak. 36 Di dalam otak, isyarat mTOR dan AMPK mengantara kesan anorektik GLP1RA. 36.40 Kesan penindasan pengambilan makanan daripada exendin-4 analog GLP-1 (Ex4; exenatide [Byetta]) memerlukan pengaktifan mTOR dalam hipotalamus ventromedial. 40 Perencatan farmakologi glikolisis (iaitu, pengaktifan AMPK) di kawasan otak ini melemahkan anoreksia akibat Ex4, menunjukkan bahawa metabolisme glukosa dan perencatan AMPK diperlukan untuk kesan ini. 40 Yang mengelirukan, aktiviti menggalakkan kenyang mTOR pusat dan AMPK mencerminkan yang diperhatikan dalam PCa metastatik. dua puluh satu
GLP-1 juga bertindak sebagai faktor pertumbuhan dengan menggalakkan percambahan sel beta pankreas, kemandirian dan neogenesis melalui tindakan pada reseptor faktor pertumbuhan epidermis dan pengaktifan hiliran isyarat PKA dan PI3K/AKT. 41 Dengan menggalakkan rembesan insulin pankreas, GLP-1 secara tidak langsung merangsang pelepasan glukosa hepatik dan menyekat pengeluaran glukosa hepatik melalui pengaktifan PI3K/AKT dan AMPK melalui paksi usus-pankreas-hati serta melalui tindakan di dalam otak. 42.43 Dengan liraglutide, sensitiviti insulin yang lebih baik berlaku secara bebas daripada penurunan berat badan. 44 Kesan fisiologi berbanding patofisiologi melalui laluan isyarat biasa ini mencerminkan kekhususan tisu, heterogeniti dan kerumitan biologi GLP-1.
Kesihatan Metabolik yang Lebih Baik: Pengubahsuaian gaya hidup yang menggabungkan senaman tetap dan diet yang sihat mungkin cukup merawat atau menghalang MetS dan mungkin mengurangkan risiko PCa; bagaimanapun, campur tangan farmakologi memberikan faedah tambahan. GLP1RA menyasarkan pelbagai komponen MetS, terutamanya diabetes dan obesiti ( JADUAL 1 ). Sebagai mimetik incretin, mereka menambah GSIS oleh sel beta pankreas, meningkatkan toleransi glukosa dan mengurangkan glukosa plasma. Penindasan pengambilan makanan dan penurunan berat badan yang dimediasi GLP1RA meningkatkan adiposopati, keradangan, tekanan oksidatif, dislipidemia dan glukolipotoksik yang berkaitan dengan obesiti. Fungsi endothelial yang dipertingkatkan memberikan manfaat CV yang mengurangkan risiko penyakit CV aterosklerotik, penyakit arteri koronari, kegagalan jantung dan strok. Empat lima
Peningkatan Keberkesanan ADT: ADT tidak menyembuhkan PCa; sebaliknya, ia memperlahankan perkembangan penyakit dan membolehkan lebih banyak masa untuk rawatan kuratif, seperti radioterapi. 46 Ironinya, satu kelemahan ADT ialah peningkatan risiko diabetes. 47 Prognosis PCa juga bertambah buruk, dan risiko kematian meningkat. 47 DHT meningkatkan GSIS dan menguatkan tindakan insulinotropik GLP-1 akibat peningkatan IR dan hiperglikemia. 48 Rawatan adjuvant dengan GLP1RA boleh mengurangkan kemerosotan akibat ADT dalam kawalan glisemik. GLP1RA juga memberikan kesan sinergistik dengan agen antiandrogen yang sedang digunakan, seperti enzalutamide. Walaupun agen ini secara amnya meningkatkan hasil pesakit, ia boleh kehilangan keberkesanan dari semasa ke semasa disebabkan oleh perkembangan rintangan. Penggunaan Ex4 dalam kombinasi dengan enzalutamide secara mendadak menyekat pertumbuhan sel PCa di mana Ex4 meningkatkan sensitiviti kepada ubat antiandrogen dengan menghalang pengaktifan AKT dan mTOR serta mengurangkan translokasi AR nuklear. 49
Kesan antineoplastik: GLP1R, yang dinyatakan dalam pulau pankreas, otak, perut, jantung, dan buah pinggang, juga lazim dalam tisu PCa manusia. RNA messenger GLP1R banyak dinyatakan dalam talian sel PCa sensitif androgen tetapi lebih rendah dalam garis sel PCa bebas androgen. 12 Menggunakan Ex4 untuk merawat sel PCa yang mengekspresikan GLP1R secara berlebihan menghalang pembiakan sel, yang dihalang oleh antagonis GLP1R exendin(9-39)amida dan perencatan PKA. 50.51 Pemerhatian ini menunjukkan bahawa kesan antiproliferatif Ex4 adalah disebabkan oleh pengaktifan GLP1RA dan perencatan kinase berkaitan isyarat ekstraselular (ERK)/MAPK. Fenomena ini paling hebat dalam talian sel PCa sensitif androgen, mungkin disebabkan oleh peningkatan ekspresi GLP1R. 12 Pengaktifan GLP1R juga menghalang percambahan sel PCa dengan menghentikan perkembangan kitaran sel. 50.51 Tambahan pula, Ex4 menyedarkan PCa kepada radioterapi. 10 Seperti enzalutamide, rintangan boleh mengurangkan keberkesanan docetaxel agen antineoplastik, perencat pemasangan mikrotubule dan agen kemoterapi barisan pertama untuk PCa metastatik. Walau bagaimanapun, keberkesanan docetaxel dipertingkatkan apabila ia digunakan dalam kombinasi dengan liraglutide. 52 Rawatan gabungan secara sinergistik mengurangkan tahap ERK1/2 dan AKT terfosforilasi untuk menangkap kitaran sel, menghalang percambahan sel, mendorong apoptosis, dan mengurangkan daya maju sel PCa. 52 Penemuan terkini juga mencadangkan bahawa GLP1RA berkesan dalam PCa metastatik peringkat lanjut, kerana ia menghalang laluan PI3K/AKT/mTOR dan ERK/MAPK. 53 Dalam kajian tetikus praklinikal, Ex4 dan metformin ubat antidiabetik barisan pertama telah didapati mengurangkan percambahan sel PCa. 54
Konsensus kurang sama ada DPP-IVi membantu atau merosakkan dalam PCa. Sesetengah bukti menunjukkan pengurangan risiko dan peningkatan kemandirian dalam pesakit PCa yang menggunakan DPP-IVi, terutamanya berbanding dengan jenis kanser lain (cth., payudara, pankreas). 55 CD26, glikoprotein dengan aktiviti DPP-IV intrinsik, terlibat dalam perkembangan kanser dan keganasan tumor terutamanya melalui fungsi efektor sel T yang dipertingkatkan. 56.57 Tahap CD26 yang tinggi sangat berkorelasi dengan prognosis PCa yang lemah, dan perencatan DPP-IV meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan tanpa peningkatan risiko metastasis. 55,57,58 Walau bagaimanapun, bukti lain menunjukkan bahawa DPP-IVi boleh mempotensikan pertumbuhan tumor PCa. 59 Perencatan CD26/DPP-IV meningkatkan pencerobohan dan metastasis PCa. 60.61 Dengan ADT, DPP-IVi meningkatkan ketahanan terhadap pengebirian. 59 Dalam kajian praklinikal, tikus yang dirawat sitagliptin menunjukkan peningkatan saiz tumor berbanding kawalan. 59 Rintangan ADT berkemungkinan disebabkan oleh pengawalseliaan faktor pertumbuhan seperti insulin 1, yang secara fungsional meningkatkan rintangan kepada ADT. 62 Tambahan pula, manfaat kelangsungan hidup DPP-IVi tidak diperhatikan pada pesakit diabetes dengan PCa lanjutan. 63 Lebih banyak kajian diperlukan untuk menentukan sepenuhnya keberkesanan DPP-IVi dalam PCa.
Cabaran Dengan Farmakoterapi Berasaskan Incretin dalam PCa
Diluluskan oleh FDA sejak 2005, ejen berasaskan incretin kini secara rutin digunakan sebagai monoterapi atau dalam rejimen rawatan gabungan. Terapi bergantung kepada incretin memberikan kesan antihiperglisemik yang luar biasa sebahagiannya dengan mempotensikan GSIS dan meningkatkan sensitiviti insulin. Hasil terapeutik dipertingkatkan lagi dengan faedah metabolik dan CV yang lain, termasuk aktiviti menggalakkan penurunan berat badan yang teguh GLP1RA. 53 Walaupun profil keselamatan yang agak menggalakkan, pelbagai dan kesan sampingan yang berpotensi serius serta kontraindikasi dikaitkan dengan penggunaan jangka pendek dan jangka panjang ubat berasaskan incretin. Risiko hipoglikemia berkurangan apabila ubat berasaskan incretin digabungkan dengan pemeka insulin, seperti metformin atau thiazolidinediones. 4,64,65 Walau bagaimanapun, risiko meningkat apabila agen berasaskan incretin diberikan dengan insulin dan sulfonilurea, yang merangsang rembesan insulin pankreas tanpa mengira tahap glukosa serum. 66.67 Dalam kes ini, pengurangan dos sulfonylurea disyorkan. 67
GLP1RA: Kesan sampingan jangka pendek GLP1RA berkisar dari ringan hingga teruk dan terutamanya GI, termasuk loya, muntah, hilang selera makan, senak, pedih ulu hati, sakit perut, sembelit dan cirit-birit. 68.69 Kesan sampingan tambahan ialah sakit di tapak suntikan (cth., ruam, gatal-gatal, eritema), dehidrasi, sakit kepala, pening, dan nasofaringitis. 68 Kesan buruk ini bergantung kepada dos dan biasanya berkurangan dari masa ke masa, jadi pemberhentian ubat biasanya tidak diperlukan. 70 Kesan sampingan jangka panjang termasuk peningkatan risiko pankreatitis, kanser pankreas, karsinoma tiroid, tumor neuroendokrin dan kecederaan buah pinggang akut. 68 Tanda-tanda pankreatitis akut termasuk sakit perut yang berterusan dan teruk yang mungkin juga lumbar; rawatan perubatan perlu dicari. 70 Sehubungan itu, GLP1RA dikontraindikasikan pada pesakit dengan pankreatitis. 68 Pelarasan dos pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang disyorkan hanya apabila pelepasan kreatinin terjejas teruk. 71
DPP-IVi: Kesan sampingan GI biasa DPP-IVi termasuk loya, sakit perut, dan cirit-birit. DPP-IVi juga dikaitkan dengan penyakit radang usus. 72 Kesan sampingan tambahan ialah jangkitan saluran pernafasan atas, nasofaringitis, sakit kepala, arthralgia, dan jangkitan saluran kencing. 73.74 Kesan buruk yang serius termasuk anafilaksis, angioedema, dan sindrom Stevens-Johnson. 73 DPP-IVi dikontraindikasikan pada pesakit dengan tindak balas hipersensitiviti terhadap formulasi ubat, ketoasidosis diabetik, diabetes jenis 1, dan pankreatitis. 73 Risiko kegagalan jantung masih belum dijelaskan. 75.76 Pada pesakit yang mengalami kerosakan buah pinggang, pelarasan dos diperlukan untuk meminimumkan potensi hipoglikemia. 73
Peranan Ahli Farmasi
Sebagai penyedia penjagaan kesihatan barisan hadapan, ahli farmasi bersedia untuk mendidik pesakit tentang pencegahan PCa, termasuk faedah senaman yang kerap dan bersungguh-sungguh dan pengambilan diet yang tinggi dalam buah-buahan, sayur-sayuran, dan minuman terbitan tumbuhan, yang mengandungi antioksidan yang mengurangkan risiko. 77 Sebagai alternatif, diet tinggi lemak haiwan dan tepu serta kalsium tenusu yang terlalu tinggi (2,000 mg/hari) adalah terlibat dalam etiologi penyakit. 78.79
Ahli farmasi juga boleh menasihati pesakit tentang cara menguruskan kesan sampingan yang disebabkan oleh agen incretin, termasuk apabila rawatan perubatan dinasihatkan. Untuk mengurangkan gejala GI yang buruk, ahli farmasi boleh mengesyorkan peningkatan dos secara beransur-ansur, pengubahsuaian diet (cth., mengurangkan saiz hidangan, berhenti apabila kenyang), meningkatkan pengambilan serat dan air, penggunaan pelembut najis, dan senaman ringan. 70 Perencat pam proton yang digunakan dengan berhati-hati, histamin H 2 penghalang reseptor, dan antiemetik adalah pilihan tambahan, seperti juga beralih kepada agen alternatif. 70 GLP1RA kurang diterima sedikit daripada DPP-IVi, sebahagian besarnya disebabkan oleh peningkatan loya dan laluan pentadbiran subkutaneus (tidak termasuk semaglutide oral [Rybelsus]), tetapi ia memberikan kawalan glisemik yang unggul dan penurunan berat badan pada pesakit T2D. 80 Walaupun bukti tidak konklusif mengenai tindakan antineoplastik mereka, DPP-IVi mungkin lebih baik apabila berat badan tidak membimbangkan, pemberian oral adalah wajar, atau GLP1RA tidak boleh diterima. 80 DDP-IVi lebih murah daripada GLP1RA, tetapi kedua-dua ubat lebih mahal daripada ubat bukan berasaskan incretin. Tempat tepat agen berasaskan incretin dalam farmakoterapi PCa masih perlu dijelaskan.
RUJUKAN
1. Watanabe JH, Kwon J, Nan B, Reikes A. Trend penggunaan agonis reseptor peptida 1 seperti glukagon, 2014 hingga 2022. J Am Pharm Assoc (2003) . 2024;64(1):133-138.
2. Vaduganathan M, Singh A, Sharma A, et al. Trend kontemporari dalam preskripsi perencat dipeptidyl peptidase-4 dalam konteks amaran Pentadbiran Makanan dan Dadah AS tentang risiko kegagalan jantung. Am J Cardiol. 2020;125(10):1577-1581.
3. Drucker DJ. Fisiologi GLP-1 memaklumkan farmakoterapi tentang obesiti. Mol Metab. 2022;57:101351.
4. Ahli Parlimen Gilbert, Pratley RE. Analog GLP-1 dan perencat DPP-4 dalam terapi diabetes jenis 2: semakan ujian klinikal kepala ke kepala. Endokrinol hadapan (Lausanne). 2020;11:178.
5. Skriver C, Friis S, Knudsen LB, et al. Sifat pencegahan berpotensi agonis reseptor GLP-1 terhadap kanser prostat: kajian kohort di seluruh negara. Diabetologi . 2023;66(11):2007-2016.
6. Ayak V. Kanser prostat. dalam: Ensiklopedia Kesihatan Salem Press. Permulaan Penyelidikan [pangkalan data]; 2022.
7. Rawla P. Epidemiologi kanser prostat. Dunia J Oncol. 2019;10(2):63-89.
8. Program Pengawasan, Epidemiologi dan Keputusan Akhir Institut Kanser Negara. Fakta statistik kanser: kanser prostat. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Accessed February 28, 2024.
9. Wells KV, Krackeler ML, Jathal MK, et al. Kanser prostat dan tulang: persembahan klinikal dan mekanisme molekul. Kanser Berkaitan Endokr. 2023;30(9):e220360.
10. He W, Li J. Exendin-4 meningkatkan tindak balas sinaran kanser prostat. Prostat. 2018;78(15):1125-1133.
11. Stein MS, Kalff V, Williams SG, et al. Reseptor GLP-1 dinyatakan dalam vivo oleh kanser prostat metastatik manusia. Endocr Oncol. 2024;4(1):e230015.
12. Nomiyama T, Kawanami T, Irie S, et al. Exendin-4, agonis reseptor GLP-1, melemahkan pertumbuhan kanser prostat. kencing manis. 2014;63(11):3891-3905.
13. Davey RA, Grossmann M. Struktur reseptor androgen, fungsi dan biologi: dari bangku ke tepi katil. Clin Biochem Rev. 2016;37(1):3-15.
14. Pungsrinont T, Kallenbach J, Baniahmad A. Peranan laluan PI3K-AKT-mTOR sebagai mekanisme isyarat pro-survival dan pengantara rintangan kepada terapi kanser prostat. Int J Mol Sci. 2021;22(20):11088.
15. Audet-Walsh É, Dufour CR, Yee T, et al. MTOR nuklear bertindak sebagai penyepadu transkrip bagi laluan isyarat androgen dalam kanser prostat. Genes Dev. 2017;31(12):1228-1242.
16. Mamouni K, Kallifatidis G, Lokeshwar BL. Menyasarkan metabolisme mitokondria dalam kanser prostat dengan triterpenoid. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2466.
17. Shorning BY, Dass MS, Smalley MJ, Pearson HB. Laluan PI3K-AKT-mTOR dan kanser prostat: di persimpangan isyarat AR, MAPK dan WNT. Int J Mol Sci . 2020;21(12):4507.
18. Karantanos T, Corn PG, Thompson TC. Perkembangan kanser prostat selepas terapi kekurangan androgen: mekanisme rintangan kastrat dan pendekatan terapeutik baru. Onkogen. 2013;32(49):5501-5511.
19. Higano CS, Crawford ED. Ejen baru dan baru muncul untuk rawatan kanser prostat tahan kastrasi. Urol Oncol . 2011;29(Bekalan 6):s1-s8.
20. da Silva HB, Amaral EP, Nolasco EL, et al. Membedah laluan isyarat utama sepanjang perkembangan kanser prostat. Kanser prostat . 2013;2013:920612.
21. Zhao G, Forn-Cuní G, Scheers M, et al. Penyasaran serentak AMPK dan mTOR adalah strategi terapeutik baru terhadap kanser prostat. Kanser Lett. 2024;587:216657.
22. Li D, Xu W, Chang Y, et al. Kemajuan dalam landskap dan sasaran terapeutik yang berkaitan dengan persekitaran mikro tumor prostat. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2023;55(6):956-973.
23. Dallmeier D, Larson MG, Vasan RS, et al. Sindrom metabolik dan biomarker keradangan: kajian keratan rentas berasaskan komuniti di Kajian Jantung Framingham. Sindrom Metab Diabetol. 2012;4(1):28.
24. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, et al. Rembesan adipokine lemak viseral dikaitkan dengan keradangan sistemik pada manusia obes. kencing manis. 2007;56(4):1010-1013.
25. Blüher M, Fasshauer M, Tönjes A, et al. Persatuan interleukin-6, protein C-reaktif, interleukin-10 dan kepekatan plasma adiponektin dengan ukuran obesiti, sensitiviti insulin dan metabolisme glukosa. Exp Clin Endokrinol Diabetes. 2005;113(9):534-537.
26. Saydah S, Ballard-Barbash R, Potischman N. Persatuan sindrom metabolik dengan faktor pertumbuhan seperti insulin di kalangan orang dewasa di AS. Kanser Punca Kawalan. 2009;20(8):1309-1316.
27. Sousa AP, Costa R, Alves MG, et al. Kesan sindrom metabolik dan diabetes mellitus jenis 2 pada kanser prostat. Biol Dev Sel Hadapan . 2022;10:843458.
28. Di Sebastiano KM, Pinthus JH, Duivenvoorden WCM, et al. C-peptida yang tinggi, obesiti perut, dan profil adipokine yang tidak normal dikaitkan dengan skor Gleason yang lebih tinggi dalam kanser prostat. Prostat . 2017;77(2):211-221.
29. Lavalette C, Trétarre B, Rebillard X, et al. Obesiti perut dan risiko kanser prostat: bukti epidemiologi daripada kajian EPICAP. Onkotarget. 2018;9(77):34485-34494.
30. Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L, et al. Sindrom metabolik dan risiko kanser prostat pada lelaki Finland: kajian berasaskan populasi. Penanda Bio Epidemiol Kanser Sebelumnya. 2004;13(10):1646-1650.
31. Feng X, Song M, Preston MA, et al. Perkaitan diabetes dengan risiko kanser prostat ditakrifkan oleh ciri klinikal dan molekul. Br J Kanser. 2020;123(4):657-665.
32. Helsen C, Van den Broeck T, Voet A, et al. Antagonis reseptor androgen untuk terapi kanser prostat. Kanser Berkaitan Endokr. 2014;21(4):T105-T118.
33. Narayan V, Ross AE, Parikh RB, et al. Cara merawat kanser prostat dengan kekurangan androgen dan meminimumkan risiko kardiovaskular: tali tegang terapeutik. JACC CardioOncol. 2021;3(5):737-741.
34. Banerjee PP, Banerjee S, Brown TR, Zirkin BR. Tindakan androgen dalam fungsi prostat dan penyakit. Am J Clin Exp Urol . 2018;6(2):62-77.
35. Freedland SJ, Abrahamsson PA. Terapi kekurangan androgen dan kesan sampingan: adakah antagonis GnRH lebih selamat? Asia J Androl . 2021;23(1):3-10.
36. Rowlands J, Heng J, Newsholme P, Carlessi R. Kesan pleiotropik GLP-1 dan analog pada isyarat sel, metabolisme dan fungsi. Endokrinol Depan (Lausanne) . 2018;9:672.
37. Aroor AR, Sowers JR, Jia G, DeMarco VG. Kesan pleiotropik perencat dipeptidylpeptidase-4 pada sistem kardiovaskular. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307(4):H477-H492.
38. Ansari HUH, Qazi SU, Sajid F, et al. Keberkesanan dan keselamatan agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon pada berat badan dan parameter kardiometabolik pada individu yang mempunyai obesiti dan tanpa diabetes: kajian sistematik dan meta-analisis. Amalan Endokr. 2024;30(2):160-171.
39. Lu S, Yin H, Yu OHY, Azoulay L. Ubat berasaskan Incretin dan kejadian kanser prostat di kalangan pesakit diabetes jenis 2. Epidemiologi. 2022;33(4):563-571.
40. Burmeister MA, Brown JD, Ayala JE, et al. Reseptor peptida-1 seperti glukagon dalam hipotalamus ventromedial mengurangkan pengambilan makanan jangka pendek pada tikus jantan dengan mengawal aktiviti sensor nutrien. Am J Physiol Endokrinol Metab. 2017;313(6):e651-e662.
41. Portha B, Tourrel-Cuzin C, Movassat J. Pengaktifan laluan isyarat reseptor GLP-1: strategi yang relevan untuk membaiki jisim sel beta yang kekurangan. Exp Diabetes Res. 2011;2011:376509.
42. Yang M, Wang J, Wu S, et al. Isyarat GLP-1 Duodenal mengawal pengeluaran glukosa hepatik melalui neurocircuitry yang bergantung kepada PKC-d. Kematian Sel Dis. 2017;8(2):e2609.
43. Burmeister MA, Ferre T, Ayala JE, et al. Pengaktifan akut reseptor GLP-1 pusat meningkatkan tindakan insulin hepatik dan rembesan insulin dalam tikus yang diberi makan tinggi lemak, tahan insulin. Am J Physiol Endokrinol Metab. 2012;302(3):e334-e343.
44. Mashayekhi M, Nian H, Mayfield D, et al. Kesan bebas berat badan liraglutide pada kepekaan insulin pada individu dengan obesiti dan prediabetes. kencing manis. 2024;73(1):38-50.
45. Wang JY, Wang QW, Yang XY, et al. Agonis reseptor GLP-1 untuk rawatan obesiti: peranan sebagai pendekatan yang menjanjikan. Endokrinol hadapan (Lausanne). 2023;14:1085799.
46. Wasim S, Park J, Nam S, Kim J. Kajian semula strategi intensifikasi rawatan semasa untuk pesakit kanser prostat. Kanser (Basel). 2023;15(23):5615.
47. Lee J, Giovannucci E, Jeon JY. Diabetes dan kematian pada pesakit dengan kanser prostat: analisis meta. Springerplus. 2016;5(1):1548.
48. Xu W, Qadir MMF, Nasteska D, et al. Seni bina laluan reseptor androgen yang menguatkan tindakan insulinotropik peptida-1 seperti glukagon dalam sel b pankreas lelaki. Rep. Sel. 2023;42(5):112529.
49. Wenjing H, Shao Y, Yu Y, et al. Exendin-4 meningkatkan sensitiviti kanser prostat kepada enzalutamide dengan menyasarkan pengaktifan Akt. Prostat. 2020;80(5):367-375.
50. Shigeoka T, Nomiyama T, Kawanami T, et al. Pengaktifan reseptor peptida-1 seperti glukagon yang tertekan berlebihan melemahkan pertumbuhan kanser prostat dengan menghalang perkembangan kitaran sel. J Diabetes Menyiasat. 2020;11(5):1137-1149.
51. Knura M, Garczorz W, Borek A, et al. Pengaruh ubat anti-diabetes terhadap kanser prostat. Kanser (Basel). 2021;13(8):1827.
52. Eftekhari S, Montazeri H, Tarighi P. Kesan anti-tumor sinergistik liraglutide, agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon, bersama-sama dengan docetaxel pada barisan sel kanser prostat LNCaP. Eur J Pharmacol. 2020;878:173102.
53. Zhao X, Wang M, Wen Z, et al. Agonis reseptor GLP-1: di luar kesan pankreasnya. Endokrinol hadapan (Lausanne). 2021;12:721135.
54. Tsutsumi Y, Nomiyama T, Kawanami T, et al. Rawatan gabungan dengan exendin-4 dan metformin melemahkan pertumbuhan kanser prostat. PLoS One. 2015;10(10):e0139709.
55. Shah C, Hong YR, Bishnoi R, et al. Kesan perencat DPP4 dalam kelangsungan hidup pesakit dengan prostat, pankreas, dan kanser payudara. Oncol Depan. 2020;10:405.
56. Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C. Dipeptidyl peptidase dalam patofisiologi autoimun. Adv Clin Chem. 2011;53:51-84.
57. Lu Z, Qi L, Bo XJ, et al. Ekspresi CD26 dan CXCR4 dalam karsinoma prostat dan hubungannya dengan parameter klinikal. J Res Med Sci. 2013;18(8):647-652.
58. Rathmann W, Kostev K. Persatuan perencat dipeptidyl peptidase 4 dengan risiko metastasis pada pesakit diabetes jenis 2 dan kanser payudara, prostat atau sistem pencernaan. J Komplikasi Diabetes. 2017;31(4):687-692.
59. Russo JW, Gao C, Bhasin SS, et al. Penurunan peraturan dipeptidyl peptidase 4 mempercepatkan perkembangan kepada kanser prostat tahan kastrasi. Kanser Re. 2018;78(22):6354-6362.
60. Wesley UV, McGroarty M, Homoyouni A. Dipeptidyl peptidase menghalang fenotip malignan sel-sel kanser prostat dengan menyekat laluan isyarat faktor pertumbuhan fibroblast asas. Kanser Re. 2005;65(4):1325-1334.
61. Sun YX, Pedersen EA, Shiozawa Y, et al. CD26/dipeptidyl peptidase IV mengawal metastasis kanser prostat dengan merendahkan SDF-1/CXCL12. Metastasis Clin Exp. 2008;25(7):765-776.
62. Liu G, Zhu M, Zhang M, Pan F. Peranan IGF-1 yang muncul dalam kanser prostat: biomarker dan sasaran terapeutik yang menjanjikan. Kanser (Basel) . 2023;15(4):1287.
63. Pan K, Skelton WP, Elzeneini M, et al. Analisis retrospektif berbilang pusat yang mengkaji kesan perencat dipeptidyl peptidase-4 pada kelangsungan hidup tanpa perkembangan pada pesakit dengan kanser prostat. Cureus. 2021;13(4):e14712.
64. Ahrén B. Rawatan gabungan novel diabetes jenis 2 perencatan DPP-4 + metformin. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):383-394.
65. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, et al. Keberkesanan dan keselamatan sitagliptin perencat dipeptidyl peptidase-4 ditambah kepada terapi pioglitazone yang berterusan pada pesakit diabetes jenis 2: kajian kumpulan selari selama 24 minggu, berbilang pusat, rawak, dua buta, terkawal plasebo. Clin Ther. 2006;28(10):1556-1568.
66. de Heer J, Holst JJ. Sebatian sulfonylurea melepaskan pergantungan glukosa kesan insulinotropik peptida seperti glukagon 1. kencing manis. 2007;56(2):438-443.
67. Salvo F, Moore N, Arnaud M, et al. Penambahan perencat dipeptidyl peptidase-4 kepada sulfonilurea dan risiko hipoglisemia: kajian sistematik dan meta-analisis. BMJ. 2016;353:i2231.
68. Filippatos TD, Panagiotopoulou TV, Elisaf MS. Kesan buruk agonis reseptor GLP-1. Rev Diabet Stud. 2014;11(3-4):202-230.
69. Liu BD, Udemba SC, Liang K, et al. Agonis reseptor peptida-1 glukagon bertindak lebih pendek dikaitkan dengan peningkatan perkembangan penyakit refluks gastro-esofagus dan komplikasinya pada pesakit diabetes mellitus jenis 2: kajian kohort dipadankan retrospektif peringkat populasi. Usus. 2024;73(2):246-254.
70. Wharton S, Davies M, Dicker D, et al. Menguruskan kesan sampingan gastrousus agonis reseptor GLP-1 dalam obesiti: cadangan untuk amalan klinikal. Postgraduate Med. 2022;134(1):14-19.
71. Yu JH, Park SY, Lee DY, et al. Agonis reseptor GLP-1 dalam penyakit buah pinggang diabetes: bukti semasa dan arah masa depan. Amalan Klinik Res Buah Pinggang. 2022;41(2):136-149.
72. Abrahami D, Douros A, Yin H, et al. Inhibitor dipeptidyl peptidase-4 dan kejadian penyakit usus radang di kalangan pesakit diabetes jenis 2: kajian kohort berasaskan populasi. BMJ. 2018;360:k872.
73. Pathak R, Bridgeman MB. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors dalam pengurusan diabetes. P T. 2010;35(9):509-513.
74. Men P, He N, Song C, Zhai S. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors dan risiko arthralgia: kajian sistematik dan meta-analisis. Metab Diabetes. 2017;43(6):493-500.
75. Packer M. Kegagalan jantung yang semakin teruk semasa penggunaan perencat DPP-4: mekanisme patofisiologi, risiko klinikal, dan potensi pengaruh ubat antidiabetik bersamaan. Gagal Jantung JACC. 2018;6(6):445-451.
76. Li L, Li S, Deng K, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors dan risiko kegagalan jantung dalam diabetes jenis 2: kajian sistematik dan meta-analisis kajian rawak dan pemerhatian. BMJ. 2016;352:i610.
77. Vance TM, Su J, Fontham ETH, et al. Antioksidan pemakanan dan kanser prostat: ulasan. Kanser Nutr. 2013;65(6):793-801.
78. Di Sebastiano KM, Mourtzakis M. Peranan lemak diet sepanjang trajektori kanser prostat. Nutrien. 2014;6(12):6095-6109.
79. Park Y, Mitrou PN, Kipnis V, et al. Kalsium, makanan tenusu, dan risiko kejadian dan kanser prostat yang membawa maut: Diet NIH-AARP dan Kajian Kesihatan. Am J Epidemiol. 2007;166(11):1270-1279.
80. Agonis reseptor Brunton S. GLP-1 vs. perencat DPP-4 untuk diabetes jenis 2: adakah satu pendekatan lebih berjaya atau lebih baik daripada yang lain? Int J Clin Pract. 2014;68(5):557-567.
81. Rizzo M, Nikolic D, Patti AM, et al. Agonis reseptor GLP-1 dan pengurangan risiko kardiometabolik: potensi mekanisme asas. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018;1864(9 Pt B):2814-2821.
82. Martins FF, Marinho TS, Cardoso LEM, et al. Semaglutide (Agonis reseptor GLP-1) merangsang keperangan pada adiposit lemak subkutan dan mengurangkan keradangan dan tekanan retikulum endoplasma dalam adiposit lemak visceral tikus obes. Fungsi Biokim Sel. 2022;40(8):903-913.
83. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Kesan agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon pada kepekatan adiponektin: meta-analisis ujian terkawal rawak. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(11):4140-4149.
84. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Kesan agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon pada tahap beredar leptin dan resistin: meta-analisis ujian terkawal rawak. Amalan Klinik Res Diabetes. 2021;177:108899.
85. DJ Drucker. Biologi kardiovaskular peptida-1 seperti glukagon. Metab Sel. 2016;24(1):15-30.
86. Stemmer K, Finan B, DiMarchi RD, et al. Pandangan tentang terapi berasaskan incretin untuk rawatan dislipidemia diabetik. Adv Drug Deliv Rev. 2020;159:34-53.
87. Mulvihill EE, Drucker DJ. Farmakologi, fisiologi, dan mekanisme tindakan perencat dipeptidyl peptidase-4. Endocr Rev. 2014;35(6):992-1019.
88. Ussher JR, Drucker DJ. Agonis reseptor peptida 1 seperti glukagon: faedah kardiovaskular dan mekanisme tindakan. Nat Rev Cardiol. 2023;20(7):463-474.
89. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, et al. Peptida-1 seperti glukagon menghalang glukolipotoksik sel beta. Diabetologi . 2004;47(5):806-815.
Kandungan yang terkandung dalam artikel ini adalah untuk tujuan maklumat sahaja. Kandungan tidak bertujuan untuk menggantikan nasihat profesional. Pergantungan pada sebarang maklumat yang diberikan dalam artikel ini adalah atas risiko anda sendiri.
