Gangguan Neurologi Akibat Dadah yang Teruk
US Pharm
. 2023;48(1):HS11-HS16.
Gangguan neurologi yang disebabkan oleh ubat mungkin timbul daripada kesan yang tidak diingini (iatrogenik) atau tidak dijangka pada sistem saraf pusat (CNS). Selalunya, mekanisme ketoksikan adalah lanjutan daripada farmakologi ubat. Gangguan ini merangkumi pelbagai jenis keadaan; mereka yang dianggap teruk memerlukan kemasukan ke ICU. Membezakan antara gejala dan pengenalpastian agen penyebab adalah penting untuk pengurusan. Artikel ini akan memfokuskan perbincangan tentang sindrom serotonin (SS), sindrom malignan neuromuskular (NMS), hipertermia malignan (MH), sindrom ensefalopati boleh balik posterior (PRES) dan sawan—semuanya dianggap teruk.
Sindrom Serotonin
SS ialah toksirom yang teruk akibat dadah yang menyebabkan hiperaktiviti serotonin intrasinaptik pusat dan periferal yang mengakibatkan gejala autonomi, tingkah laku dan neuromuskular (lihat JADUAL 1 ). 1-3 Sel-sel enterochromaffin dalam usus menghasilkan kebanyakan serotonin yang beredar dalam badan, yang merangsang vasokonstriksi, motilitas gastrousus, dan pengagregatan platelet. satu Dalam CNS, serotonin bertindak sebagai neurotransmitter penguja yang membantu memodulasi kesan, nada motor, pencerobohan, dan termoregulasi, antara pelbagai fungsi lain. 1,3,4 Insiden sukar ditentukan kerana laporan yang kurang dan salah diagnosis. Satu kajian mendapati insiden SS adalah kurang daripada 0.1% dalam pesakit yang diinsuranskan secara komersial menggunakan agen serotonergik pada 2013, menjadikannya kejadian yang jarang berlaku. 5
Permulaan, peningkatan, atau penambahan agen serotonergik meningkatkan kemungkinan mengembangkan SS. Dalam semakan sistematik 56 kes SS maut, dua agen serotonergik serentak adalah punca 50% kematian pesakit, diikuti oleh tiga atau lebih ejen serotonergik serentak (34%). 6 Walau bagaimanapun, mengambil ejen serotonergik tunggal menyumbang 16% daripada kematian. 6 Ejen yang menghalang pengambilan semula serotonin termasuk perencat pengambilan semula serotonin terpilih (cth., fluoxetine, citalopram), serotonin dan norepinephrine reuptake inhibitor (cth., venlafaxine, duloxetine), analgesik opioid (cth., fentanyl, meperidine), modulator serotonin (cth., trazodonedone), nefazodone. , antidepresan trisiklik (cth., amitriptyline, nortriptyline), antidepresan tetracyclic (cth., amoxapine), antagonis reseptor 5-HT3 (cth., ondansetron, granisetron), St. John's wort, kokain, asid lisergik diethylamide (dan juga dikenali sebagai LSD). 3,4-methyl-enedioxy-methamphetamine (juga dikenali sebagai MDMA). 3,4,6,7 Ejen yang menyakitkan reseptor serotonin termasuk antiepileptik (cth., asid valproik, carbamazepine), buspirone, derivatif alkaloid ergot (cth., methylergonovine, ergotamine), dan litium. 3,4,6,7 Ejen yang meningkatkan pelepasan serotonin termasuk amfetamin dan derivatif amfetamin (cth., cathinone, phentermine), dextromethorphan, agonis dopamin (cth., ropinirole, rotigotine), etanol, mirtazapine, dan phenylethylamine. 3,4,6,7
Penilaian ketidakstabilan autonomi, perubahan status mental, dan hiperaktif neuromuskular membolehkan diagnosis pembezaan SS. 1,3,4 Gejala mungkin terdiri daripada ringan (iaitu, kebimbangan, diaforesis, hiperrefleksia, mioklonus, atau gegaran) kepada teruk (iaitu, koma, kegagalan pernafasan, ketegaran, hipertermia teruk [³104°F/40°C] atau sawan tonik-klonik). 1,3,4 Disebabkan kekurangan ujian diagnostik yang mengesahkan, diagnosis dibuat melalui pengecualian keadaan penyakit lain dan penggunaan Kriteria Ketoksikan Serotonin Hunter. satu Kriteria ini termasuk penggunaan agen serotonergik bersama dengan klonus yang diperhatikan/boleh diinduksi dan/atau pergolakan dan hiperrefleksia. 1,3,4 Permulaan simptom boleh berlaku dalam beberapa minit hingga beberapa jam selepas menelan agen serotonergik dalam pesakit naif rawatan atau selepas peningkatan dos. 1,3,4
Rawatan lini pertama ialah pemberhentian agen penyebab, diikuti oleh penjagaan sokongan yang menyasarkan pergolakan, hipertermia, dan ketidakstabilan autonomi. satu Pilihan rawatan bukan farmakologi termasuk langkah penyejukan, oksigen, cecair IV, dan pemantauan jantung berterusan. Pada pesakit dengan pergolakan yang teruk, benzodiazepin (contohnya, dos awal diazepam 10 mg hingga 20 mg IV, diulang setiap 5-10 minit sehingga penenang terapeutik) harus dipertimbangkan. 3,4,8 Jika simptom teruk berterusan, antagonis reseptor serotonin (5HT-2A) (cth., dos awal cyproheptadine 12 mg oral, kemudian 2 mg oral setiap 2 jam jika gejala berterusan [dos harian maksimum 32 mg]) boleh digunakan. 3,4,8 Jika pesakit mempunyai hipotensi yang disebabkan oleh perencat monoamine oxidase, simpatomimetik bertindak langsung dicadangkan. 4 Sekiranya hipertensi dan takikardia pesakit teruk, agen kardiovaskular bertindak pendek harus digunakan. 3,4,8 Ejen nondepolarizing boleh digunakan pada pesakit dengan hipertermia yang teruk, dan terapi intralipid IV boleh digunakan dalam ketidakstabilan hemodinamik yang tidak bertindak balas terhadap rawatan lain. 3,4,8
Terdapat beberapa ubat yang harus dielakkan semasa merawat pesakit dengan SS. Antipiretik seperti ubat anti-radang bukan steroid (NSAIDs) berkemungkinan tiada faedah kerana hipertermia berpunca daripada pengecutan otot dan kekejangan, bukan daripada tindak balas imunologi. Dantrolene telah terbukti tidak berkesan dalam mengurangkan klonus dan kekejangan. 3,4,8 Propranolol berpotensi menyebabkan takikardia dan memburukkan tekanan darah rendah. 3,4,8 Bromocriptine mungkin menggabungkan aktiviti serotoninergik SS kerana ia juga merupakan agen serotonergik. Succinylcholine mempunyai risiko menyebabkan hiperkalemia dan aritmia. 3,4,8
Sindrom Malignant Neuroleptik
NMS ialah tindak balas buruk ubat yang teruk yang biasanya dikaitkan dengan penggunaan ubat antidopaminergik (lihat JADUAL 2 ). Ia biasanya dilihat dengan penggunaan antipsikotik dan telah dikaitkan dengan ubat-ubatan yang menentang dopamine-2 (D2) dalam laluan nigrostriatal, hypothalamic, dan mesolimbic/kortikal atau penarikan agonis dopamin, seperti levodopa. 5 Patogenesis NMS tidak diketahui. Beberapa teori yang dicadangkan wujud: sekatan dopamin yang berlebihan pada reseptor D2, polimorfisme genetik pada reseptor D2, hiperaktif simpatoadrenal, dan kecenderungan gentian muskuloskeletal. Insiden NMS yang dilaporkan tidak diketahui tetapi dianggarkan 0.03% dengan antipsikotik generasi kedua dan dikaitkan dengan kematian sebanyak 5.6%. 5
Purata masa untuk bermula adalah dalam minggu pertama selepas memulakan ubat baru. 6 Gejala biasa NMS termasuk ketegaran otot 'paip plumbum', hipertermia, status mental yang berubah, dan ketidakstabilan autonomi, dengan kinase creatine yang tinggi. 5 Gejala terpendam lain mungkin termasuk disfagia dan sialorrhea (lebih ketara jika disebabkan oleh clozapine). 5
The Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental , Edisi Kelima (DSM-5), kriteria untuk NMS ialah hipertermia (suhu mulut >100.4˚F/38.0˚C sekurang-kurangnya dua kali) dan ketegaran otot umum, atau dua atau lebih sama ada kreatinin fosfokinase yang meningkat, perubahan dalam status mental , takikardia, diaforesis, peningkatan tekanan darah atau turun naik tekanan darah, inkontinensia kencing, pucat, atau takipnea. 7 Keadaan di mana ketegaran otot dan/atau hipertermia menonjol, seperti jangkitan CNS, mabuk litium, kejutan haba, katatonia maut, sindrom antikolinergik pusat dan hipertermia malignan mesti diketepikan dalam diagnosis pembezaan. 7
Rawatan adalah berdasarkan keterukan yang dikelaskan oleh Peringkat Woodbury (lihat JADUAL 3 ). Untuk semua peringkat adalah dinasihatkan untuk menyediakan penjagaan sokongan dan mengurangkan atau menghentikan semua ejen yang disyaki melakukan kesalahan. 5 Bagi pesakit dengan peringkat IV–V, pengurusan termasuk penambahan cecair IV dan langkah penyejukan. Bromocriptine digunakan dalam peringkat IV dan V dan bertindak sebagai agonis pada reseptor D2 untuk membalikkan sebarang sekatan dopamin yang berlebihan. Dantrolene digunakan untuk rawatan tahap V untuk pesakit yang mengalami hipertermia. Ia berfungsi dengan bertindak pada otot rangka, menyebabkan kelonggaran dengan mengganggu pembebasan ion kalsium. 5
Hipertermia malignan
MH ialah keadaan otot rangka genetik yang jarang berlaku akibat dadah, paling kerap berlaku di dalam bilik pembedahan. Ia telah dianggarkan berlaku dalam antara 1:10,000 dan 1:150,000 anestetik am. Kadar kes tertinggi berlaku pada lelaki berbanding wanita dan pesakit kanak-kanak. Kadar kematian untuk MH adalah kira-kira 4%. 8
MH ialah sifat yang boleh diwarisi dan berkait rapat dengan varian genetik tertentu. Status berisiko tinggi boleh disahkan jika ujian genetik tersedia dan varian genetik yang patogenik untuk MH dikenal pasti. 8 Ejen pencetus termasuk semua ejen anestetik penyedutan terhalogen (cth., isoflurane, sevoflurane, desflurane) dan succinylcholine penyekat neuromuskular penyahkutuban. 9
Pembentangan awal terhasil daripada peningkatan aktiviti metabolik dalam sel otot rangka sebagai pampasan untuk peningkatan kalsium yang dikeluarkan oleh agen pencetus. Ini membawa kepada peningkatan dalam penggunaan oksigen dan pengeluaran karbon dioksida. Ciri diagnostik klasik MH termasuk peningkatan karbon dioksida pasang surut akhir, kadar denyutan jantung dan suhu badan yang tidak dapat dijelaskan dan tidak dijangka. 8 Permulaan boleh berlaku secepat 10 minit dalam pendedahan kepada agen pencetus atau ditangguhkan selama beberapa jam. Ketegaran otot umum biasanya merupakan petunjuk bahawa MH mungkin tidak dapat dipulihkan. Komplikasi tambahan termasuk asidosis pernafasan, hiperkalemia, aritmia, myoglobinuria, pembekuan intravaskular tersebar dan sindrom petak. 8
Pengurusan termasuk segera membalikkan tindak balas dan merawat gejala yang berkaitan (lihat JADUAL 4 ). Teruskan sehingga kestabilan metabolik selama 24 jam, suhu teras <100.4°F/38°C, creatine kinase terus berkurangan, tiada bukti myoglobinuria yang berterusan, dan ketegaran otot telah berkurangan. 10 Kurang bukti wujud untuk antipiretik seperti acetaminophen atau NSAIDs, kerana hipertermia dikaitkan dengan pengeluaran haba yang berlebihan oleh otot rangka jadi terdapat kekurangan manfaat teori. 10 Dantrolene dan hiperventilasi harus menjadi keutamaan rawatan dan, jika dilaksanakan dengan cepat, boleh menghalang perkembangan hipertermia yang mengancam nyawa.
Sindrom Encephalopathy Boleh Balik Posterior
PRES adalah keadaan neurologi yang teruk yang biasa dilihat pada orang dewasa muda atau pertengahan umur, dengan insiden yang lebih tinggi pada wanita. sebelas Kematian dianggarkan dalam 3% hingga 6% kes jika tidak dirawat dengan betul. Kebanyakan pesakit boleh pulih sepenuhnya. 12
Penyebab biasa PRES termasuk hipertensi, kegagalan buah pinggang, eklampsia, sepsis, gangguan autoimun, dan pendedahan kepada beberapa ubat (lihat JADUAL 5 ). sebelas Perkembangan PRES dianggap disebabkan oleh gabungan autoregulasi serebrovaskular yang tidak teratur, pecahan penghalang darah-otak yang membawa kepada ekstravasasi plasma, dan pembebasan sitokin yang meningkatkan kebolehtelapan vaskular yang membawa kepada edema vasogenik interstisial. 12
Gejala yang dikaitkan dengan PRES ialah ensefalopati, sawan, sakit kepala, dan gejala visual. sebelas PRES ialah diagnosis radiologi klinikal yang mesti dibuat untuk menunjukkan simptom dan faktor risiko serta disokong oleh pengimejan (CT dan MRI). Penemuan ciri pada MRI adalah hiperdensiti dua hala, biasanya di kawasan parieto-occipital, menunjukkan edema vasogenik. sebelas
Pengurusan PRES termasuk penjagaan sokongan dan membuang atau membalikkan punca yang disyaki. Penjagaan sokongan termasuk membetulkan sebarang keabnormalan elektrolit, menyediakan resusitasi cecair, dan secara beransur-ansur mengurangkan hipertensi akut dengan matlamat 20% hingga 25% dalam beberapa jam pertama. sebelas Farmakoterapi berpotensi disenaraikan dalam JADUAL 6 .
sawan
Kejang akibat dadah (DIS) mungkin berlaku selepas terapi akut atau kronik atau penarikan mendadak banyak ubat, termasuk agen CNS, antibakteria, antivirus, agen kardiovaskular, imunosupresif dan NSAID, serta toksin dan racun. 13-16 Walaupun DIS mungkin mengehadkan diri, aktiviti sawan yang berpanjangan boleh menyebabkan hipoksia, hipotensi, aspirasi pulmonari, hipertermia, rhabdomiolisis dan asidosis metabolik. 14 Insiden DIS dianggarkan 6% daripada serangan baru dan sehingga 9% pesakit dengan status epileptikus. 14
Mekanisme di mana ubat-ubatan menyebabkan sawan berbeza-beza (lihat JADUAL 7 ). Aktiviti elektroensefalogram yang diubah mungkin disebabkan oleh pelepasan neuron yang tidak normal daripada rangsangan (iaitu, glutamat, N -metil-d-aspartat) atau penghalang (iaitu, asid aminobutirik gamma, glisin) neurotransmitter. Mengurangkan laluan perencatan atau pengurangan rangsangan mendorong sawan. 13.14 Neurotransmiter lain yang diketahui memainkan peranan dalam sawan termasuk norepinephrine, dopamine, serotonin, acetylcholine, histamine, dan adenosine. 14 Di samping itu, sawan mungkin disebabkan oleh keabnormalan perfusi darah dan pengoksigenan ke CNS, serta gangguan metabolik (cth., hypomagnesemia, hyponatremia, hipoglikemia). 14
Rawatan awal melibatkan penstabilan tekanan darah dan degupan jantung pesakit, menyediakan oksigen yang mencukupi, dan membetulkan sebarang ketidakseimbangan metabolik. 14.17 Terapi antikonvulsan awal termasuk benzodiazepin IV. Lorazepam 4 mg setiap 4 hingga 5 minit lebih disukai; walau bagaimanapun, midazolam 5 mg IM boleh digunakan jika akses IV tidak tersedia. Untuk sawan yang disebabkan oleh isoniazid, pyridoxine perlu ditambah, dos gram-for-gram berdasarkan jumlah isoniazid atau 25 mg/kg IV dengan maksimum 5 g.
Kesimpulan
Neurotoksisiti daripada dadah boleh menjadi teruk dan, jika tidak dirawat dengan betul, membawa kepada hasil yang membawa maut. Adalah penting untuk dapat mengenal pasti tanda dan gejala yang berkaitan dengan setiap ketoksikan yang berbeza supaya rawatan yang sesuai dapat dilaksanakan. Dalam kebanyakan ketoksikan yang disebabkan oleh dadah, pendekatan pertama akan membuang agen penyebab dan menyediakan penjagaan sokongan. Ahli farmasi memainkan peranan penting dalam mengenal pasti ketoksikan yang disebabkan oleh ubat dan mengetahui pelbagai strategi rawatan.
RUJUKAN
1. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. Sindrom serotonin: daripada mekanisme molekul kepada amalan klinikal. Int J Mol Sci . 2019;20(9):2288. 2. Prakash S, Rathore C, Rana K, Patel H. Ubat antiepileptik dan sindrom serotonin—semakan sistematik siri kes dan laporan kes. sawan . 2021;91:117-131.
3. Prakash S, Rathore C, Rana K, Prakash A. Sindrom serotonin maut: kajian sistematik 56 kes dalam kesusasteraan. Clin Toxicol (Phila) . 2021;59(2):89-100. 4. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, Houchens NW. Sindrom serotonin: mencegah, mengenali, dan merawatnya. Cleve Clin J Med . 2016;83(11):810-817.
5. Pileggi DJ, Masak AM. Sindrom malignan neuroleptik. Ann Pharmacother . 2016;50(11):973-981. 6. Gangguan pergerakan akibat ubat dan kesan buruk ubat yang lain. Dalam: Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental . Perpustakaan DSM. Penerbitan Persatuan Psikiatri Amerika; 2022. https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Sindrom malignan neuroleptik: tinjauan dari perspektif berorientasikan klinikal. Curr Neuropharmacol . 2015;13(3):395-406. 8. Hopkins PM, Girard T, Dalay S, et al. Hipertermia malignan 2020: garis panduan daripada Persatuan Pakar Bius. Anestesia . 2021;76(5):655-664.
9. Kim KSM, Kriss RS, Tautz TJ. Hipertermia malignan: kajian klinikal. Adv Anesth . 2019;37:35-51. 10. Litman RS, Smith VI, Larach MG, et al. Kenyataan konsensus Persatuan Hipertermia Malignan Amerika Syarikat mengenai soalan klinikal yang tidak dapat diselesaikan mengenai pengurusan pesakit dengan hipertermia malignan. Anesth Analg . 2019;128(4):652-659.
11. Triplett JD, Kutlubaev MA, Kermode AG, Hardy T. Sindrom encephalopathy boleh balik posterior (PRES): diagnosis dan pengurusan. Amalkan Neurol . 2022;22(3):183-189. 12. Gewirtz AN, Gao V, Parauda SC, Robbins MS. Sindrom encephalopathy boleh balik posterior. Curr Sakit Kepala Rep . 2021;25(3):19.
13. Larson EA, Accardi MV, Zhong Y, et al. Kejang akibat dadah: pertimbangan untuk mekanisme molekul asas. Int J Toxicol . 2021;40(5):403-412. 14. Chen HY, Albertson TE, Olson KR. Rawatan sawan akibat dadah. Br J Clin Pharmacol . 2016;81(3):412-419.
15. Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Kejang epilepsi yang disebabkan oleh antibiotik: mekanisme tindakan dan pertimbangan klinikal. sawan . 2020;81:167-174. 16. HR ayam. Status epileptikus akibat dadah. Tingkah laku epilepsi . 2015;49:76-82.
17. Skolnik A, Monas J. Pesakit toksikologi yang terhempas. Emerg Med Clin North Am . 2020;38(4):841-856. 18. Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Sindrom malignan neuroleptik: kecemasan neurologi yang mudah diabaikan. Neuropsychiatr Dis Treat . 2017;13:161-175.
19. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Sindrom malignan neuroleptik. Am J Psikiatri . 2007;164(6):870-876.
Kandungan yang terkandung dalam artikel ini adalah untuk tujuan maklumat sahaja. Kandungan tidak bertujuan untuk menggantikan nasihat profesional. Pergantungan pada sebarang maklumat yang diberikan dalam artikel ini adalah atas risiko anda sendiri.
