Interaksi Antara Mikrobiota Usus dan Ubat Kardiovaskular Biasa
US Pharm. 2023;48(2):18-21.
ABSTRAK: Mikrobiom manusia terdiri daripada pelbagai bakteria, kulat, protozoa, dan virus yang boleh mempengaruhi atau dipengaruhi oleh ubat-ubatan yang ditelan secara lisan. Mikroorganisma dalam saluran gastrousus, khususnya, boleh mengaktifkan, menyahaktifkan atau mengubah suai ubat oral menjadi metabolit toksik, yang membawa kepada perubahan dalam bioavailabiliti ubat, yang boleh memberi kesan kepada penjagaan pesakit. Farmakomikrobiomik, sains yang agak baru yang melibatkan interaksi antara mikrobiota dan ubat-ubatan untuk rawatan penyakit, boleh menjadi penting untuk memahami kebolehubahan dalam tindak balas pesakit terhadap ubat-ubatan ini. Mikrob usus tertentu memberi kesan khusus kepada farmakokinetik beberapa ubat kardiovaskular biasa. Penerokaan hubungan kompleks antara mikrobiom usus dan ubat kardiovaskular akan menggalakkan laluan ke arah pemperibadian terapi ubat yang lebih besar untuk mencapai hasil kesihatan yang positif untuk semua pesakit.
Sangat kecil sehingga tidak dapat dilihat dengan mata kasar, mikroorganisma terdapat pada hampir setiap bahagian tubuh manusia, termasuk saluran gastrousus, kulit, dan paru-paru. Mikrobiota ini sering dirujuk sebagai 'organ yang tidak kelihatan' kerana sebahagiannya bertanggungjawab untuk pencernaan, sintesis vitamin, pertahanan terhadap patogen, dan kesan bermanfaat lain. Mikrobiota yang sihat—yang mengandungi lebih banyak sel mikrob daripada tubuh manusia yang didiaminya—mengandungi pelbagai jenis bakteria, kulat, protozoa dan virus yang pelbagai, dan komposisinya dibentuk oleh setiap aspek kehidupan, termasuk geografi dan diet. 1 Walaupun pengetahuan tentang mikrobiota yang terdiri daripada mikrobiom manusia bermula sejak pertengahan tahun 1880-an, kajian sistematik tentang hubungan hos mikrob tidak dijalankan sehinggalah baru-baru ini, berikutan percambahan teknologi analisis genomik baharu. Salah satu bidang pengajian yang sedang berkembang ini, farmakomikrobiomik , meneroka interaksi antara mikrobiota seseorang dan ubat-ubatan untuk rawatan penyakit. 1
Telah ditunjukkan bahawa mikrobiom usus, khususnya, boleh mempengaruhi atau dipengaruhi oleh banyak ubat yang biasa ditetapkan. 2 Ubat-ubatan yang diberikan secara oral bergerak sepanjang saluran penghadaman sebelum sampai ke usus, di mana ia akhirnya diserap ke dalam peredaran sistemik. Seperti yang ditunjukkan dalam RAJAH 1 , mikroorganisma dalam saluran gastrousus boleh mengaktifkan, menyahaktifkan, atau mengubah suai ubat oral menjadi metabolit toksik, yang membawa kepada perubahan dalam bioavailabiliti ubat yang boleh memberi kesan kepada penjagaan pesakit. 3-8 Ubat-ubatan yang biasa digunakan juga memberi kesan kepada kelimpahan dan kepelbagaian mikrobiom, seterusnya menjejaskan penghadaman, sintesis vitamin dan banyak lagi.
Mikrobiota diketahui mempengaruhi farmakokinetik banyak ubat kardiovaskular biasa. Diet Barat, yang biasanya tinggi dalam makanan yang diproses, cenderung untuk meningkatkan risiko pesakit untuk membangunkan keadaan kardiovaskular; tambahan, ia dikaitkan secara langsung dengan dysbiosis, atau gangguan mikrobiota usus normal. 9 Disebabkan oleh kelaziman diet Barat, disbiosis, dan penyakit kardiovaskular, ubat kardiovaskular secara konsisten menjadi beberapa ubat yang paling biasa diedarkan di Amerika Syarikat. Oleh itu, pengetahuan tentang farmakomikrobiomik ubat kardiovaskular boleh menjadi penting untuk memahami kebolehubahan dalam tindak balas pesakit terhadap ubat-ubatan ini.
Amlodipine dan Nifedipine
Amlodipine dan nifedipine adalah penyekat saluran kalsium yang digunakan untuk merawat hipertensi. Tindak balas pengoksidaan oleh mikroorganisma usus biotransform agen ini kepada metabolit tidak aktif, yang kemudiannya dikumuhkan dalam najis. 4 Walaupun ramai pesakit akan mencapai kesan terapeutik daripada ubat-ubatan ini walaupun sebahagian dos tidak diaktifkan oleh bakteria, kajian klinikal baru-baru ini telah mengenal pasti beberapa situasi biasa yang mungkin memberi kesan kepada pendekatan terapeutik keseluruhan untuk ubat-ubatan ini.
Dalam satu kajian, Yoo dan rakan sekerja menyiasat penggunaan bersama amlodipine dan ampicillin untuk menentukan cara terapi antibiotik memberi kesan kepada mikrobiom usus dan farmakokinetik amlodipine. Apabila antibiotik diberikan dengan amlodipine, kesan biotransformasi mikrobiom usus telah ditindas dan bioavailabiliti sistemik amlodipine telah meningkat. 4 Kadar dan tahap penyerapan amlodipine telah meningkat dengan ketara semasa pentadbiran bersama dengan ampicillin, kerana mikrobiom usus telah terjejas dan kurang berkemungkinan untuk menyahaktifkan ubat. Kesan ini berlaku apabila kelas antibiotik lain, seperti tetracyclines, macrolides, dan cephalosporins, digunakan. 4 Walaupun magnitud dan kesan klinikal interaksi ini sukar ditentukan, mungkin penting untuk memantau pesakit untuk memastikan tiada kesan supraterapeutik, seperti hipotensi, berlaku, memandangkan peningkatan bioavailabiliti amlodipine apabila diberikan serentak dengan antibiotik tertentu.
Zhang dan rakan sekerja memeriksa kemungkinan kesan ketinggian pada kepelbagaian dan aktiviti hipoksia dan usus-mikrob. 3 Mengetahui bahawa mikroflora usus menyahaktifkan nifedipine, para penyelidik mensimulasikan persekitaran altitud tinggi, oksigen rendah dan memantau bilangan mikroorganisma yang hadir serta bioaktiviti mereka. Persekitaran hipoksik mengakibatkan pengurangan bilangan Enterobacteriaceae , rod gram-negatif yang merupakan komponen normal mikrobiom usus dan salah satu organisma yang bertanggungjawab untuk penyahaktifan metabolik ini. 3 Para penyelidik membuat hipotesis bahawa kehadiran lebih sedikit organisma ini boleh bermakna bioavailabiliti nifedipine yang lebih tinggi, yang mungkin mempunyai kesan yang ketara untuk pelancong yang beralih dengan cepat dari persekitaran altitud rendah ke altitud tinggi. 3
Diltiazem
Diltiazem ialah penyekat saluran kalsium nondihydropyridine yang digunakan dalam rawatan hipertensi dan angina. Ubat jantung ini menjalani metabolisme hepatik oleh kedua-dua CYP3A4 dan CYP2D6 kepada dua metabolit aktif, desacetyldiltiazem dan desmethyldiltiazem. 5 Dalam penyelidikan baru-baru ini, Zimmermann dan rakan sekerja mengenal pasti bakteria dalam usus manusia yang juga mengandungi enzim yang memetabolismekan diltiazem menjadi dua metabolit aktif ini. 5 Mikroorganisma, Bacteroides thetaiotaomicron, mungkin menggunakan enzim ini untuk menyahsetilasi gula tertentu sebagai sebahagian daripada proses pencernaan biasa, bermakna kesan pada diltiazem adalah sampingan. 10 Berapa banyak mikrobiom usus mempengaruhi kesan farmakologi diltiazem pada tekanan darah atau kadar denyutan jantung masih tidak diketahui, tetapi jelas bahawa kepekatan serum ubat induk dan metabolitnya yang kurang aktif dipengaruhi oleh kapasiti metabolik B thetaiotaomicron dalam usus apabila organisma ini hadir. 10
Aspirin
Walaupun ramai orang menikmati secawan kopi harian mereka, kebanyakannya mungkin tidak mengetahui bagaimana kopi mempengaruhi mikrobiom usus, terutamanya berkaitan dengan aspirin. Dalam kajian prospektif oleh Kim dan rakan sekerja, pemberian ekstrak biji kopi mengubah biodiversiti bakteria usus, yang membawa kepada peningkatan dalam bilangan Lactobacillaceae dan Muribaculaceae organisma dalam usus dan penurunan dalam Proteobacteria , Helicobacteriaceae , dan Bacteroidaceae kepekatan. 6 Para penyelidik juga menilai kepekatan darah aspirin pada tikus serta lelaki dewasa yang dirawat dengan gabungan ekstrak biji kopi dan aspirin. Bakteria usus menghidrolisis aspirin kepada bentuk terion yang kurang berkemungkinan untuk diserap dalam usus, tetapi kerana ekstrak biji kopi menjejaskan aktiviti mikrob usus, gabungan kopi-aspirin menghasilkan peningkatan kepekatan ubat tidak terion dan sangat bioavailable (peningkatan mutlak dalam penyerapan adalah sangat kecil, bagaimanapun). 6
Menariknya, selain daripada kegunaan kardiovaskularnya, aspirin juga boleh memberikan kesan perlindungan terhadap kanser kolorektal dengan memodulasi flora usus. Keputusan daripada percubaan terkawal dan rawak Prizment dan rakan sekerja terhadap 50 pesakit menunjukkan bahawa kursus 6 minggu aspirin dikaitkan dengan peningkatan bilangan Akkermansia organisma, yang telah dikaitkan dengan peningkatan survival dan tindak balas imun antikanser pada pesakit dengan kanser kolorektal. sebelas Aspirin juga mengurangkan kepekatan Parabakteroid dan dikehendaki spesies, yang biasanya meningkat pada pesakit ini. sebelas
Statin
Kelas ubat statin diketahui menghalang enzim sintesis kolesterol 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, yang terdapat pada manusia dan dalam organisma bakteria tertentu, seperti Enterococcus faecalis dan Enterococcus faecium . Interaksi antara statin, metabolisme asid hempedu, sintesis kolesterol, dan mikrobiom usus adalah agak kompleks; oleh itu, mereka telah menjadi sasaran banyak kajian baru-baru ini. Yang penting, spesies mikrobiota usus tertentu (termasuk strain probiotik yang dikaji dengan baik seperti Lactobacillus dan Bifidobacterium ) adalah sumber penting bagi kumpulan enzim yang dikenali sebagai hidrolase garam hempedu (BSH). 12 Garam hempedu disintesis daripada kolesterol oleh hati dan kemudian dimetabolismekan oleh mikrobiom usus menjadi pelbagai derivatif garam hempedu, yang kemudiannya diserap semula dan selanjutnya dimetabolismekan oleh hati, menghasilkan kumpulan besar, pelbagai garam hempedu kompleks yang membantu dalam penghadaman dan boleh melindungi daripada organisma berbahaya seperti Clostridium difficile . 12 Oleh kerana kepekatan LDL-kolesterol berkorelasi songsang dengan asid hempedu yang beredar, telah dihipotesiskan bahawa kesan penurunan kolesterol statin mungkin dikaitkan dengan aktiviti BSH yang mengandungi bakteria seperti Lactobacillus . Dalam percubaan klinikal terkawal plasebo secara rawak yang melibatkan 127 peserta, rawatan dengan probiotik Lactobacillus reuteri terbukti dapat mengurangkan kepekatan kolesterol LDL dengan ketara. 13
Uniknya di kalangan statin, lovastatin ialah prodrug yang mesti dimetabolismekan oleh mikrobiom usus daripada cincin tertutup gamma-lakton kepada bentuk cincin terbuka asid hidroksi beta untuk menjadi aktif. 7 Yoo dan rakan sekerja menyiasat kemerosotan bioaktivasi lovastatin oleh mikrobiom usus dalam tikus yang dirawat antibiotik yang diberikan beberapa antibiotik berbeza, termasuk ampicillin dan campuran antibiotik spektrum luas yang terdiri daripada cefadroxil, oxytetracycline dan erythromycin. 7 Kepekatan metabolit aktif lovastatin adalah lebih kurang 60% lebih rendah dalam tikus yang dirawat antibiotik berbanding tikus kawalan, yang tidak diberi antibiotik. 7 Keputusan ini menunjukkan bahawa antibiotik boleh mengurangkan keberkesanan lovastatin dengan mengganggu bioaktivasi mikrobiom usus terhadap prodrug.
Pertimbangan bagaimana mikrobiom secara langsung mempengaruhi farmakokinetik lovastatin dan cara kelas statin mengurangkan jumlah spesies bakteria tertentu dan oleh itu memodulasi enzim yang terlibat dalam metabolisme asid hempedu menjadikannya jelas bahawa ubat penurun kolesterol yang paling biasa juga memberi kesan kepada mikrobiota usus kritikal pesakit. dan kesihatan kardiovaskular mereka. 7.13 Penerokaan hubungan kompleks yang wujud antara mikrobiom usus dan ubat kardiovaskular, termasuk terapi penurun kolesterol, harus diteruskan.
Digoxin
Digoxin adalah glikosida jantung yang digunakan untuk merawat fibrilasi atrium dan kegagalan jantung. Pada tahun 1920-an, saintis mula-mula menyedari bahawa sesetengah orang yang mengambil digoxin mengeluarkan metabolit dihydrodigoxin yang tidak aktif, yang dibentuk oleh pengurangan nonfisiologi cincin lakton. 8 Baru-baru ini, kajian telah mengenal pasti strain tertentu bakteria usus eggerthella perlahan sebagai satu-satunya sumber proses metabolik ini dalam vivo. 8.14 Dianggarkan 10% pesakit digoxin terjejas oleh fenomena ini, di mana sebahagian besar dos digoxin yang diberikan secara lisan tidak diaktifkan oleh flora usus individu. Dalam kajian yang dijalankan oleh Lindenbaum dan rakan sekerja, terapi antibiotik menghalang proses penyahaktifan ini, mengakibatkan peningkatan hampir dua kali ganda dalam kepekatan digoxin serum. lima belas
Di samping menentukan regangan tertentu dan perlahan bertanggungjawab untuk proses metabolik ini, Haiser dan rakan sekerja mendapati bahawa arginin asid amino diet mengurangkan ketidakaktifan digoxin. 8 Arginine adalah penting untuk pertumbuhan dan perlahan , dan dalam model tetikus suplemen arginin kelihatan meningkatkan pertumbuhan organisma pada masa yang sama menghalang penyahaktifan metabolik digoxin. 8 Para penyelidik berpendapat bahawa kajian tentang kesan mikrobiom usus mungkin suatu hari nanti memaklumkan ubat ketepatan dengan membimbing intervensi berasaskan diet atau suplemen yang menyasarkan pengubahsuaian kepada flora usus. 8
Warfarin
Warfarin antikoagulan ialah antagonis vitamin K yang terkenal dengan indeks terapeutiknya yang sempit dan keperluan untuk pemantauan terapeutik yang rapat. Organisma yang relevan dalam pesakit yang mengambil warfarin termasuk Escherichia coli dan Shigella spesies, kedua-duanya kelihatan memainkan peranan penting dalam biosintesis menaquinone, atau vitamin K 2 . 16 Penyelidikan oleh Wang dan rakan sekerja mendapati korelasi positif antara jumlah vitamin K dalam najis dan jumlah Escherichia-Shigella dalam mikrobiom usus individu. 2 Oleh kerana mempunyai bilangan organisma yang lebih banyak membawa kepada pengeluaran vitamin K yang lebih besar, pesakit ini mungkin mengalami tindak balas yang berkurangan terhadap terapi warfarin. Sebaliknya, banyak mikrob usus Enterococcus dikaitkan dengan kepekatan rendah vitamin K dalam najis dan peningkatan tindak balas terhadap terapi warfarin. 2 Oleh kerana kekurangan dos warfarin atau terlebih dos boleh mengakibatkan hasil pesakit yang teruk, kesan kebolehubahan mikrobiom pada sintesis vitamin K perlu disiasat lebih lanjut sebagai kaedah menilai tindak balas pesakit individu terhadap terapi warfarin.
Amiodarone
Ejen antiarrhythmic amiodarone sering digunakan untuk merawat takikardia ventrikel dan fibrilasi; walau bagaimanapun, disebabkan indeks terapeutik sempit ubat ini, ketoksikan organ telah berlaku dengan pendedahan berlebihan amiodarone. Matuskova dan rakan sekerja menunjukkan bahawa tikus memberikan probiotik yang mengandungi strain tertentu E coli Nissle 1917 mengalami kepekatan amiodarone plasma sehingga 1.4 kali lebih tinggi daripada kepekatan dalam tikus kawalan yang menerima sama ada salin atau strain bukan probiotik E coli . 17 Punca sebenar peningkatan bioavailabiliti dengan organisma khusus ini belum dikenal pasti, tetapi peningkatan penyerapan ubat ke dalam peredaran sistemik adalah penjelasan yang munasabah. Teori untuk peningkatan penyerapan ini termasuk 1) penurunan pH tempatan yang dimediasi oleh mikroorganisma yang mengion dan memudahkan penyerapan amiodarone melalui lapisan mukosa dan 2) peningkatan dalam ekspresi pengangkut membran selular tertentu yang menjadi pengantara pengambilan amiodaron. 17 Seperti warfarin, indeks terapeutik yang sempit dan tindak balas ubat buruk amiodarone menjadikannya penting untuk memahami dengan lebih baik pengaruh mikrobiota pada ubat ini.
Kesimpulan
Setiap orang mempunyai mikrobiom usus yang berbeza secara individu yang boleh diubah oleh banyak perkara, seperti diet, persekitaran dan ubat kardiovaskular. Ia menjadi jelas bahawa ubat kardiovaskular yang biasa digunakan antara muka dengan 'organ yang tidak kelihatan' seseorang dalam pelbagai cara dan tidak dapat diramalkan. Kajian yang dirujuk di sini menerangkan bukti awal bahawa mikrobiom pesakit secara langsung mempengaruhi farmakokinetik ubat, sama seperti ubat mengubah kepekatan pelbagai jenis mikroorganisma gastrousus manusia. Penerokaan hubungan kompleks antara mikrobiom usus dan ubat kardiovaskular akan menggalakkan laluan ke arah pemperibadian terapi ubat yang lebih besar untuk mencapai hasil kesihatan yang positif untuk semua pesakit.
RUJUKAN
1. Rizkallah MR, Saad R, Aziz RK. Projek Mikrobiom Manusia, perubatan peribadi dan kelahiran farmakomikrobiomik. Curr Pharmacogenomics Personalized Med . 2010;8(3):182-193.
2. Wang L, Liu L, Liu X, et al. Mikrob usus, Enterococcus dan Escherichia-Shigella , menjejaskan tindak balas pesakit penggantian injap jantung kepada warfarin antikoagulan. Pharmacol Res . 2020;159:104979.
3. Zhang J, Chen Y, Sun Y, et al. Plateau hypoxia melemahkan aktiviti metabolik flora usus untuk meningkatkan bioavailabiliti nifedipine. penyerahan dadah. 2018;25(1):1175-1181.
4. Yoo HH, Kim IS, Yoo DH, Kim DH. Kesan antibiotik yang diberikan secara oral pada bioavailabiliti amlodipine: interaksi ubat pengantara mikrobiota usus. J Hipertensi . 2016;34(1):156-162.
5. Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Memetakan metabolisme dadah mikrobiom manusia oleh bakteria usus dan gennya. alam semula jadi. 2019;570(7762):462-467.
6. Kim JK, Choi MS, Yoo HH, Kim DH. Pengambilan kopi meningkatkan penyerapan aspirin dalam tikus dengan mengubah suai mikrobiom usus. Farmaseutik. 2022;14(4):746.
7. Yoo DH, Kim IS, Le TKV, et al. Interaksi ubat pengantara mikrobiota usus antara lovastatin dan antibiotik. Pelupusan Metab Dadah. 2014;42(9):1508-1513.
8. Haiser HJ, Seim KL, Balskus EP, Turnbaugh PJ. Wawasan mekanistik tentang ketidakaktifan digoxin oleh eggerthella perlahan menambah pemahaman kita tentang farmakokinetiknya. Mikrob Usus . 2014;5(2):233-238.
9. Zinöcker MK, Lindseth IA. Interaksi diet-mikrobiom-host Barat dan peranannya dalam penyakit metabolik. Nutrien. 2018;10(3):365.
10. Zhou S, Ko TP, Huang JW, et al. Struktur enzim diltiazem-metabolisme mikrob usus mencadangkan mod pengikatan substrat yang mungkin. Biochem Biophys Res Commun . 2020;527(3):799-804.
11. Prizment AE, Staley C, Onyeaghala GC, et al. Kajian klinikal rawak: aspirin oral 325 mg setiap hari vs plasebo mengubah komposisi mikrob usus dan taksa bakteria yang dikaitkan dengan risiko kanser kolorektal. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(6):976-987.
12. Foley MH, O’Flaherty S, Barrangou R, Theriot CM. Hidrolase garam hempedu: penjaga pintu metabolisme asid hempedu dan crosstalk mikrobiom hos dalam saluran gastrousus. Pathog PLoS. 2019;15(3):e1007581.
13. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Menurunkan kolesterol dan menghalang penyerapan sterol oleh Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: percubaan terkawal rawak. Eur J Clin Nutr. 2012;66(11):1234-1241.
14. Saha JR, Butler VP Jr, Neu HC, Lindenbaum J. Digoxin-inactivating bacteria: pengenalpastian dalam flora usus manusia. Sains. 1983;220(4594):325-327.
[ PubMed ] 15. Lindenbaum J, Rund DG, Butler VP Jr, et al. Penyahaktifan digoxin oleh flora usus: pembalikan oleh terapi antibiotik. N Engl J Med. 1981;305(14):789-794.
16. Palaniappan C, Sharma V, Hudspeth ME, Meganathan R. Menaquinone (vitamin K2) biosintesis: bukti bahawa Escherichia coli menD gen mengekod kedua-dua aktiviti 2-suksinil-6-hidroksi-2,4-sikloheksadiena-1-asid karboksilik sintase dan alfa-ketoglutarat dekarboksilase. J Bakteriol . 1992;174(24):8111-8118.
17. Matuskova Z, Anzenbacherova E, Vecera R, et al. Pentadbiran probiotik boleh mengubah farmakokinetik ubat: kesan E. coli Nissle 1917 terhadap penyerapan amiodarone dalam tikus. PLoS One. 2014;9(2):e87150.
Kandungan yang terkandung dalam artikel ini adalah untuk tujuan maklumat sahaja. Kandungan tidak bertujuan untuk menggantikan nasihat profesional. Pergantungan pada sebarang maklumat yang diberikan dalam artikel ini adalah atas risiko anda sendiri.
