Utama >> Onkologi >> Rawatan Semasa dan Baru Muncul untuk Limfoma Sel B Besar

Rawatan Semasa dan Baru Muncul untuk Limfoma Sel B Besar

US Pharm. 2024;49(3):34-37.





ABSTRAK: Pada masa ini, limfoma sel B besar meresap (DLBCL) adalah keganasan limfoid yang paling biasa di negara Barat. Kadar tindak balas awal kepada terapi lini pertama adalah kira-kira 60%, dan pembangunan dan penyiasatan ubat menyasarkan kadar kambuh 30% hingga 40%, kadar refraktori 10%, dan rejimen untuk pesakit yang lemah dan warga emas. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kelas ubat baharu untuk rawatan DLBCL telah diluluskan. Pada tahun 2023, FDA meluluskan ejen penglibatan sel T bispesifik pertama, epcoritamab-bysp dan glofitamab-gxbm. Kedua-dua ejen ini membentuk pilihan baris ketiga baharu untuk pesakit dengan DLBCL yang berulang atau refraktori. Ahli farmasi adalah bahagian penting dalam pengurusan onkologi kerana mereka boleh membantu dengan pemilihan rejimen, pemantauan, pendidikan pesakit, dan pengenalpastian ujian klinikal.



Limfoma ialah istilah menyeluruh untuk keganasan yang melibatkan limfosit dan sistem limfa, termasuk nodus limfa, limpa, timus dan sumsum tulang. 1 Edisi ke-5 Klasifikasi Tumor Haematolymphoid Pertubuhan Kesihatan Sedunia mengkategorikan tumor limfoid secara hierarki, dengan stratifikasi awal berdasarkan jenis sel (sel B, sel T, atau sel pembunuh semulajadi). 2 Limfoma lebih kerap dikategorikan sebagai limfoma bukan Hodgkin atau Hodgkin. 1 Limfoma sel B besar (LBCL) ialah kelas neoplasma sel B matang yang terdiri daripada 18 subset berbeza ( JADUAL 1 ); bentuk yang paling biasa ialah limfoma sel B besar meresap, tidak dinyatakan sebaliknya (DLBCL-NOS), yang menjadi tumpuan artikel ini. 2 Mengambil kira kira-kira 30% daripada semua diagnosis limfoma bukan Hodgkin di negara Barat, DLBCL ialah keganasan limfoid yang paling biasa. 3 Di Amerika Syarikat, limfoma bukan Hodgkin adalah jenis kanser ke-8 paling biasa yang didiagnosis. 4 Kadar semasa kes baharu DLBCL ialah 5.5 bagi setiap 100,000 lelaki dan wanita, dengan kadar kematian 1.7 bagi setiap 100,000 individu. 5


Berdasarkan data Program Pengawasan, Epidemiologi dan Keputusan Akhir Institut Kanser Kebangsaan untuk A.S. dari 2016 hingga 2020, DLBCL adalah lebih biasa pada lelaki berbanding wanita (masing-masing 6.6 setiap 100,000 kes berbanding 4.5 setiap 100,000). 5 Individu Hispanik mempunyai insiden yang lebih tinggi daripada purata, iaitu 7.2 setiap 100,000 kes untuk lelaki dan 5.4 setiap 100,000 untuk wanita. Umur yang lebih tua dikaitkan dengan DLBCL, kerana umur median semasa diagnosis ialah 66 tahun. Walaupun kebanyakan kes DLBCL bersifat primer (de novo) dan tidak mempunyai punca yang diketahui, sebilangan kecil adalah disebabkan oleh perkembangan atau transformasi limfoma yang kurang agresif. 3 Kajian telah menunjukkan peningkatan risiko penyakit primer pada pesakit yang mempunyai sejarah keluarga dan kerentanan genetik; virus seperti Epstein-Barr, HIV, atau hepatitis C; pemindahan organ pepejal; gangguan autoimun yang mengaktifkan sel B; kekurangan imun; peningkatan BMI pada masa dewasa muda; pendedahan pekerjaan (racun perosak dan baja); dan sinaran mengion. 3,6,7



Diagnosis

Kebanyakan kes DLBCL tidak mempunyai simptom sistemik, dengan pesakit mengalami adenopati yang tidak menyakitkan, meningkat pada satu tapak atau ekstranodal. 1.3 Tapak extranodal mungkin termasuk buah pinggang, kelenjar adrenal, otak, tisu lembut lain dan tulang. 8 Gejala sistemik, atau gejala B, disebabkan oleh pembebasan sitokin dan mungkin termasuk demam, penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan >10% daripada berat badan dalam 6 bulan, dan berpeluh malam. 1 Kehadiran simptom B dikaitkan dengan penyakit lanjutan. 6 Jika pembesaran, nodus limfa yang kelihatan mencurigakan dikenal pasti pada pemeriksaan fizikal dan/atau pengimejan radiografi, biopsi eksisi perlu dilakukan.

Morfologi DLBCL ditandakan oleh sel B yang besar dan berubah dengan diameter nuklear berukuran lebih daripada dua kali ganda daripada limfosit biasa. Imunohistokimia, sitometri aliran, pendarfluor in situ hibridisasi (FISH), dan ujian molekul juga dijalankan untuk memberikan diagnosis limfoma yang tepat, menentukan prognosis, dan membimbing pemilihan rawatan. 6 Imunohistokimia mengenal pasti ekspresi antigen sel pan-B (kelompok pembezaan [CD] 19, CD20, CD22, CD79a, dan CD45) dan imunoglobulin permukaan +/− dan imunoglobulin sitoplasma −/+. 3 Penanda tambahan mungkin hadir bergantung pada variasi dalam pembezaan dan morfologi plasmaselular. Pemprofilan ekspresi gen boleh menggambarkan dua subjenis molekul berbeza DLBCL, subjenis seperti sel B pusat germinal dan subjenis seperti sel B yang diaktifkan; walau bagaimanapun, 10% hingga 15% daripada kes DLBCL dianggap tidak boleh diklasifikasikan. 6 IKAN boleh digunakan untuk menentukan penyusunan semula genetik berulang, seperti MYC , BCL2 , atau BCL6 penyusunan semula. Pada masa ini, terapi tidak dipandu oleh subtipe atau penyusunan semula genetik, tetapi terdapat bukti korelasi antara perbezaan hasil dan tindak balas terhadap rawatan.

Faktor Pementasan dan Prognostik

Sebelum ketersediaan tomografi pelepasan positron fluorodeoxyglucose dengan CT (PET-CT), pementasan DLBCL adalah berdasarkan semata-mata pada sistem pementasan Ann Arbor. 1,3,6 Sistem Ann Arbor mempertimbangkan bilangan tapak penglibatan, kejadian simptom B, dan kehadiran penyakit ekstranodal. Klasifikasi Lugano menggabungkan keputusan PET-CT untuk menentukan peringkat penyakit ( JADUAL 2 ). Pakar klinik menggunakan Indeks Prognostik Antarabangsa (IPI) untuk menentukan prognosis, menilai kelayakan pesakit untuk ujian klinikal dan membimbing rejimen rawatan. 3 IPI mengkategorikan risiko sebagai rendah, rendah-perantaraan, tinggi-perantaraan, atau tinggi berdasarkan umur, peringkat penyakit, tahap laktat dehidrogenase, skor prestasi Kumpulan Onkologi Koperasi Timur dan penyakit ekstranodal.




Rawatan

Diluluskan pada tahun 1997, rituximab adalah yang pertama dalam siri ejen kemoterapi baharu untuk limfoma yang telah mengubah landskap rawatan DLBCL. 9.10 Penjagaan standard untuk DLBCL mempunyai kadar berulang kira-kira 30% hingga 40% dan kadar refraktori sebanyak 10%. sebelas Jika DLBCL tidak dirawat pada peringkat ini, prognosis adalah buruk, dengan jangka hayat hanya kira-kira 3 hingga 4 bulan. Atas sebab ini, tumpuan ejen baharu untuk merawat DLBCL adalah pada pesakit yang mengalami penyakit berulang atau refraktori.

Terapi Baris Pertama: Memandangkan kadar kejayaannya kira-kira 60%, RCHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) telah menjadi terapi utama sejak ujian klinikal bermula pada awal hingga pertengahan 1990-an. 9 Garis panduan Rangkaian Kanser Komprehensif Kebangsaan semasa menyenaraikan rejimen RCHOP sebagai satu-satunya pilihan kemoterapi barisan pertama untuk pesakit dengan penyakit peringkat I atau II, dengan panjang kitaran dan penggabungan terapi sinaran berdasarkan kehadiran penyakit besar. 12 Pada pesakit dengan penyakit peringkat IIE, III, atau IV, RCHOP masih diutamakan, seperti Pola-R-CHP (polatuzumab vedotin-piiq, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, prednisone); EPOCH terlaras dos (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin) + rituximab dicatatkan untuk digunakan hanya seperti yang disyorkan. Walaupun RCHOP tidak disyorkan pada pesakit yang mempunyai fungsi ventrikel kiri yang lemah, sangat lemah, atau berumur> 80 tahun dengan komorbiditi, rejimen alternatif tetap sama, dan rituximab, cyclophosphamide, dan prednisone sentiasa digabungkan.



Penggunaan polatuxumab vedotin-piiq (Polivy) bersama-sama dengan produk rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, dan prednisone sebagai terapi lini pertama alternatif menerima kelulusan FDA pada April 2023 berdasarkan percubaan POLARIX. 13 Polatuxumab vedotin-piiq pada mulanya diluluskan oleh FDA pada 2019, bersama-sama dengan bendamustine dan produk rituximab, untuk digunakan pada pesakit dengan DLBCL-NOS yang berulang atau refraktori selepas sekurang-kurangnya dua terapi terdahulu. 14 Ejen ini ialah antibodi yang diarahkan CD79b dan konjugat perencat mikrotubulus yang bertindak pada sel B dengan menghalang pembahagian sel dan mendorong apoptosis.

Terapi Baris Kedua: Terapi lini kedua digunakan pada pesakit yang telah berulang atau penyakit refraktori selepas terapi lini pertama. 12 Selepas pesakit yang dimulakan pada terapi barisan pertama telah menerima tiga kitaran, PET-CT penahan semula sementara dijalankan. Tindak balas berstrata berdasarkan kriteria klasifikasi Lugano, dengan tiga hasil yang mungkin: tindak balas lengkap (CR), tindak balas separa atau penyakit progresif. Pada pesakit yang menunjukkan tindak balas, kursus terapi boleh diselesaikan seperti yang dirancang, dilanjutkan, atau diselaraskan dos. Setelah mencapai CR dan selesai rawatan, pesakit beralih kepada susulan, di mana mereka dipantau dengan ujian makmal setiap 3 hingga 6 bulan selama 5 tahun dan setiap tahun selepas itu, serta imbasan CT dua kali setahun atau tahunan untuk 2 tahun pertama. Penyakit yang berulang selepas CR dianggap berulang; apabila pesakit tidak mencapai CR atau penyakit itu progresif, ia dianggap refraktori.



Pilihan terapeutik berbeza-beza berdasarkan masa kambuh semula (dalam atau selepas 12 bulan) dan apabila penyakit dianggap refraktori terhadap rawatan. 12 Bagi sesetengah pesakit, terapi barisan kedua mungkin termasuk pemindahan sel stem, penyertaan dalam percubaan klinikal, sinaran paliatif atau penjagaan sokongan. Bilangan terapi barisan kedua adalah luas, dengan terapi sel T reseptor antigen chimeric anti-CD19 (CAR) menjadi pilihan baharu untuk rawatan LBCL. Dua ejen dalam kelas itu, axicabtagene ciloleucel (Yescarta) dan lisocabtagene maraleucel (Breyanzi), boleh digunakan untuk terapi baris kedua dan ketiga. Ejen sel T anti-CD19 CAR direka bentuk untuk memanfaatkan fungsi imun semula jadi badan untuk mendorong pembunuhan sitotoksik sel B. lima belas Untuk menyediakan agen sel T CAR anti-CD19, sel T pesakit dituai; diubah suai secara genetik untuk menyatakan CAR terhadap CD19; dan kemudian direplikasi dan dikembangkan, dibasuh, dan diletakkan ke dalam penggantungan untuk penyerapan semula. Selepas pentadbiran, pengikatan CAR kepada sel B yang berpenyakit dan normal mendorong pengaktifan dan percambahan sel T CAR, pembebasan sitokin proinflamasi, dan pembunuhan sitotoksik sel sasaran. Program Penilaian Risiko dan Strategi Mitigasi (REMS) diperlukan untuk ejen ini kerana risiko tinggi sindrom pelepasan sitokin dan kejadian neurologi, yang berpotensi mengancam nyawa dan mungkin mempunyai permulaan tertunda. 16 Keganasan sel T sekunder telah berlaku selepas terapi sel T CAR; FDA sedang menyiasat risiko ini dan penyedia penjagaan kesihatan harus melaporkan peristiwa kepada MedWatch (www.fda.gov/medwatch). 17

Terapi Baris Ketiga: Pada masa ini, terapi baris ketiga dan seterusnya dikategorikan sebagai sama ada pengantaraan sel T atau pengantaraan bukan sel T. 12 Terapi pengantaraan sel T dibahagikan kepada agen sel T anti-CD19 CAR dan agen penglibatan sel T bisspesifik (dibincangkan dengan lebih terperinci di bawah). Ejen sel T anti-CD19 CAR tisagenlecleucel disyorkan hanya sebagai pilihan baris ketiga. Terapi pengantara bukan sel T termasuk loncastuximab tesirine-lpyl (Zynlonta) dan selinexor (Xpovio).



Pada 2023, FDA meluluskan ejen penglibatan sel T bispesifik yang pertama—epcoritamab-bysp dan glofitamab-gxbm—untuk pesakit yang mempunyai bentuk LBCL yang berbeza. 18 Epcoritamab-bysp (Epkinly) menerima kelulusan pada Mei 2023 untuk pesakit dengan DLBCL-NOS yang berulang atau refraktori dan BCL gred tinggi selepas dua atau lebih baris terapi sistemik. Glofitamab-gxbm (Columvi) telah diluluskan pada Jun 2023 untuk merawat DLBCL-NOS atau LBCL yang timbul daripada limfoma folikular selepas dua atau lebih baris terapi sistemik. Terapi penglibatan sel T bispecific berfungsi dengan mengikat secara serentak kepada antigen pada sel tumor dan subunit CD3 pada sel T. 19 Pengikatan dwi membolehkan pengambilan sel T ke sel berpenyakit serta pengaktifan sel T dan pembunuhan sitotoksik. Walaupun kedua-dua ejen membawa amaran kotak hitam untuk sindrom pelepasan sitokin dan epcoritamab-bysp mempunyai amaran kotak hitam untuk sindrom neurotoksisiti berkaitan sel effector imun, tiada program REMS yang berkaitan untuk ejen ini. 20,21 Kesan buruk lain termasuk keletihan, sakit muskuloskeletal, masalah gastrousus, dan sitopenia.

Terapi baru muncul: Sama seperti ejen lain yang diluluskan baru-baru ini, beberapa ujian klinikal untuk DLBCL melibatkan ejen yang telah pun diluluskan untuk bentuk limfoma lain atau pada asalnya diluluskan bersama-sama dengan ejen yang berbeza sebagai rejimen rawatan tertentu. 22 Ejen penglibatan sel T bispecific lain (zanubrutinib [Brukinsa], acalabrutinib [Calquence], mosunetuzumab [Lunsumio]) mungkin mendapat kelulusan FDA untuk pesakit tua yang naif rawatan dengan DLBCL. Penyelidikan untuk mencipta ejen yang lebih berkesan atau khusus diteruskan. Percubaan Fasa I dan II sedang dijalankan untuk maplirpacept (PFs-07901801) dan zandelisib (ME-401) dalam DLSCL, dan kajian terdahulu dalam bentuk limfoma lain kelihatan menjanjikan. Kelas ubat baru yang sedang disiasat untuk DLBCL termasuk TIGIT (imunoreseptor sel-T dengan domain motif perencatan berasaskan tirosin dan imunoglobulin imunoreseptor), antibodi reseptor kematian 1 anti-diprogram, antibodi khusus tetra, perencat kompleks 2 polikom penindasan embrio ektoderm pembangunan, anti Antibodi CD74, perencat deacetylase dwi phosphoinositide 3-kinase/histone, dan agonis reseptor interleukin-15.



Kesimpulan

Landskap terapi kanser telah berubah dengan ketara dalam tempoh 30 tahun yang lalu dan akan terus berkembang apabila sasaran dan formulasi ubat baharu dibangunkan. Memandangkan kerumitan rejimen, pelbagai kesan buruk, dan parameter pemantauan yang berbeza-beza, kerjasama sepasukan profesional penjagaan kesihatan adalah penting untuk memastikan penjagaan pesakit yang optimum. Ahli farmasi adalah bahagian penting dalam pengurusan onkologi kerana mereka boleh membantu dengan pemilihan rejimen, pemantauan, pendidikan pesakit, dan pengenalpastian ujian klinikal. Memberi maklumat semasa kepada pasukan penjagaan kesihatan adalah satu lagi perkhidmatan yang boleh dilakukan oleh ahli farmasi semasa pembangunan ubat dan rejimen berterusan.

RUJUKAN

1. Lewis WD, Lilly S, Jones KL. Limfoma: diagnosis dan rawatan. Pakar Perubatan Am Fam. 2020;101(1):34-41.
2. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. Edisi ke-5 Klasifikasi Tumor Haematolymphoid Pertubuhan Kesihatan Sedunia: neoplasma limfoid. Leukemia. 2022;36(7):1720-1748.
3. Martelli M, Ferreri AJM, Agostinelli C, et al. Limfoma sel B besar meresap. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;87(2):146-171.
4. Program Pengawasan, Epidemiologi dan Keputusan Akhir Institut Kanser Negara. Fakta statistik kanser: limfoma bukan Hodgkin. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html. Accessed June 30, 2023.
5. Program Pengawasan, Epidemiologi dan Keputusan Akhir Institut Kanser Negara. Fakta statistik kanser: NHL—limfoma sel B besar meresap (DLBCL). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/dlbcl.html. Accessed June 30, 2023.
6. Sehn LH, Salles G. Limfoma sel B besar meresap. N Engl J Med. 2021;384(9):842-858.
7. Tilly H, Gomes da Silva M, Vitolo U, et al. Limfoma sel B besar meresap (DLBCL): Garis Panduan Amalan Klinikal ESMO untuk diagnosis, rawatan dan susulan. Ann Oncol. 2015;26(Bekalan 5):v116-v125.
8. Liu Y, Barta SK. Limfoma sel B besar meresap: kemas kini 2019 tentang diagnosis, stratifikasi risiko dan rawatan. Am J Hematol . 2019;94(5):604-616.
9. Friedberg JW, Fisher RI. Limfoma sel B besar meresap. Hematol Oncol Clin North Am. 2008;22(5):941-952.
[ PubMed ] 10. Grillo-Lopez AJ, White CA, Dallaire BK, et al. Rituximab: antibodi monoklonal pertama yang diluluskan untuk rawatan limfoma. Curr Pharm Biotechnol. 2000;1(1):1-9.
11. Raut LS, Chakrabarti PP. Pengurusan limfoma sel B besar relaps refraktori meresap. Kanser J Asia Selatan. 2014;3(1):66-70.
[ PubMed ] 12. Zelenetz AD, Gordon LI, Abramson JS, et al. Pandangan NCCN Guidelines®: Limfoma sel B, versi 6.2023. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(11):1118-1131.
13. FDA. FDA D.I.S.C.O. edisi pecah: Kelulusan FDA Polivy (polatuzumab vedotin-piiq) untuk limfoma sel B besar meresap yang tidak dirawat sebelum ini, tidak dinyatakan sebaliknya, dan limfoma sel B gred tinggi. www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-polivy-polatuzumab-vedotin-piiq-previously-untreated-diffuse. Accessed January 9, 2024.
14. Maklumat produk Polivy (polatuzumab vedotin-piiq). San Francisco Selatan, CA: Genentech, Inc; April 2023.
15. Abramson JS. Terapi sel T anti-CD19 CAR untuk limfoma bukan Hodgkin sel B. Transfusi Dengan Rev. 2020;34(1):29-33.
16. McDermott K, Spendley L. Terapi sel T anti-CD19 CAR untuk pesakit dewasa dengan limfoma sel B besar refraktori. J Adv Amalan Oncol. 2019;10(Bekalan 3):11-20.
17. Verdun N, Marks P. Kanser sekunder selepas terapi sel T reseptor antigen chimeric. N Engl J Med . 2024;390(7):584-586.
18. FDA. Kelulusan ubat baru untuk 2023. www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2023. Accessed June 30, 2023.
19. van de Donk NWCJ, Zweegman S. antibodi bispecific yang melibatkan sel-T dalam kanser. Lancet. 2023;402(10396):142-158.
20. Maklumat produk Epkinly (epcoritamab-bysp). Plainsboro, NJ: Genmab US, Inc dan Chicago Utara, IL: AbbVie Inc; Mei 2023.
21. Maklumat produk Columvi (glofitab-gxbm). San Francisco Selatan, CA: Genentech, Inc; Jun 2023.
22. ClinicalTrials.gov. Limfoma sel B meresap: hasil carian. https://clinicaltrials.gov/search?cond=Diffuse%20B-Cell%20Lymphoma&aggFilters=status:rec%20act&page=3&limit=100&viewType=Table. Accessed September 30, 2023.
23. Dewan Editorial Rawatan Dewasa PDQ. Klasifikasi Lugano untuk limfoma Hodgkin dan bukan Hodgkin [Jadual 2]. Rawatan limfoma bukan Hodgkin (PDQ®): versi profesional kesihatan. Dalam: Ringkasan Maklumat Kanser PDQ [Internet]. Bethesda, MD: Institut Kanser Kebangsaan; 2023.

Kandungan yang terkandung dalam artikel ini adalah untuk tujuan maklumat sahaja. Kandungan tidak bertujuan untuk menggantikan nasihat profesional. Pergantungan pada sebarang maklumat yang diberikan dalam artikel ini adalah atas risiko anda sendiri.